Диагноз муковисцидоз что это такое: причины, симптомы, диагностика и лечение

Содержание

Муковисцидоз — первые надежды

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Муковисцидоз — самое распространенное из моногенетических заболеваний (обусловленных поломкой одного гена). При нем нарушено функционирование белка-переносчика ионов хлора через мембрану клетки — хлорного канала CFTR. Так как этот канал отвечает за нормальную работу эпителия в легких, кишечнике, поджелудочной железе и других органах, его дисфункция приводит к накоплению в этих органах слизи, повышению вероятности инфекций и в конце концов к преждевременной смерти. До последнего времени врачи могли лечить только симптомы муковисцидоза: разжижать слизь, расширять бронхи, снижать воспаление, а также уничтожать бактерий антибиотиками, причем все эти меры почти не продлевали жизнь. Но за последние годы был достигнут невиданный прогресс: средняя продолжительность жизни больных возросла более чем в два раза. В этой статье будет рассказано о препаратах, благодаря которым стал возможен такой успех, об истории их создания и перспективах.

На данных примерах читатель также узнает, как происходит современная разработка лекарств.

Эта работа опубликована в номинации «Биофармацевтика» конкурса «био/мол/текст»-2018.


Партнер номинации — медицинская компания «Инвитро».


Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.


Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.


«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Описание заболевания

Вначале рассмотрим подробнее, что за болезнь муковисцидоз и почему разработка лекарств против него оказалась таким непростым делом.

Большинство случаев этого страшного заболевания диагностируют в первые годы жизни, потому что муковисцидоз поражает все органы, но особенно — легкие и кишечник.

Больные страдают от многочисленных нарушений работы почти всех систем организма: дыхательной, пищеварительной, опорно-двигательной, нервной, сердечно-сосудистой и других. Средняя продолжительность жизни больных составляет 30–40 лет (и сильно зависит от качества ухода), 90% пациентов умирает от легочных осложнений.

Муковисцидоз (или кистозный фиброз, как он называется по-английски) возникает у тех людей, у которых плохо работает или отсутствует белок CFTR. Его название расшифровывается как cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, то есть регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе. Сейчас разберемся, какова роль CFTR в норме и почему его недостаток приводит к таким тяжелым последствиям.

Знай врага своего

Муковисцидоз — самое распространенное заболевание, вызванное одной генетической причиной. Ежегодно в России рождается около 650 человек с муковисцидозом [2], а в мире — один на 2000–5000 новорожденных страдает этой болезнью.

В России на 2016 год таких больных было зарегистрировано около 3000, а во всем мире порядка 100 000 [3].

CFTR относится к трансмембранным белкам , которые связывают АТФ и меняют за счет этого свою конформацию. Внутри белка открывается канал, который позволяет ионам хлора выходить из клетки наружу. После гидролиза АТФ канал закрывается (рис. 1).

Рисунок 1. Диаграмма предполагаемой структуры белка CFTR в закрытом (слева) и открытом (справа) положениях. Два трансмембранных домена образуют канал. Открытие канала контролируется двумя внутриклеточными доменами (NBD1 и NBD2), которые способны связывать и гидролизовать АТФ (голубой). Регуляторный домен (зеленый) содержит сайты фосфорилирования (Р). Активация канала требует наличия остатка фосфорной кислоты на регуляторном домене. NBD1 и NBD2 связывают и гидролизуют АТФ, вызывая открытие канала путем взаимодействия с трансмембранными доменами. Одна из молекул АТФ остается связанной с NBD1 в течение нескольких минут.

За это время происходит несколько циклов открывания-закрывания канала, обусловленных связыванием и гидролизом второй молекулы АТФ [4], [5].

Наличие ионов вблизи поверхности клеток необходимо для поддержания нормального осмотического давления, а это важно для циркуляции жидкости в околоклеточном пространстве. Поэтому постоянный контролируемый поток ионов хлора через мембрану необходим для нормального функционирования эпителия легких, кишечника, протоков поджелудочной железы, яичников, потовых желез.

При муковисцидозе в первую очередь поражаются именно эти органы: в железах образуется густая слизь, которая забивает протоки и мешает нормальной работе органов. А вот почему в легких и кишечнике нарушается работа врожденной иммунной системы, возникает хроническое воспаление и инфекции — стало более-менее понятно совсем недавно. На нынешний момент картина примерно такая: снижение концентрации ионов хлора в околоклеточном пространстве вызывает активацию

эпителиального натриевого канала ENaC, который начинает закачивать натрий в клетку. Уменьшение концентрации NaCl возле поверхности клетки вызывает снижение осмотической силы, а, следовательно, количества воды, поступающей к клетке. В случае легких это приводит к осушению воздушных путей и снижению очищающей активности ресничек и слизистой оболочки (рис. 2 во врезке).

Патогенез муковисцидоза

Поверхностный реснитчатый эпителий легких покрыт слоем геля, который называется ASL

(airway surface liquid, легочный сурфактант). Он состоит из белков (преимущественно муцинов) и ДНК в солевом растворе. В норме, во время дыхания, его толщина составляет 25 мкм. У больных муковисцидозом толщина геля сокращается до 3 мкм, и реснички при этом не работают в полную силу (рис. 2). Однако в ответ на механический стресс многие клетки, в том числе эпителиальные, выделяют АТФ, ионные каналы (не только хлорный, но и натриевый и кальциевый) получают дополнительную стимуляцию, и ASL увеличивается до 7 мкм. Поэтому постукивание по грудной клетке является эффективным способом помощи от удушья при муковисцидозе [6].

Рисунок 2. Модель патогенеза муковисцидоза. В нормальных воздушных путях (слева) толщина слизистого слоя (ASL) обусловлена нормальной работой каналов CFTR и ENaC. MCC — мукоцилиарный клиренс, то есть скорость очистки воздушных путей с помощью движения слизи (в мкм/с). При муковисцидозе (справа) из-за дефектного CFTR снижение количества ионов хлора вызывает усиленную абсорбцию ионов натрия, что приводит к дегидратации поверхности, повышению вязкости слизи и компрессии ресничек. Неподвижная слизь может вызывать воспалительную реакцию сама по себе, а также является идеальной средой для размножения бактерий.

Постоянный ток слизи вдоль поверхности воздушных путей очень важен для функционирования защитной системы легких. При этом слизь должна быть достаточно жидкой, чтобы растекаться по поверхности эпителия после секреции, но и достаточно вязкой, чтобы движение ресничек эпителия вызывало ее направленный ток. У больных муковисцидозом слизь содержит слишком мало воды, поэтому она густая и неподвижная, от нее трудно избавиться даже при кашле. Собственно, русское название болезни и происходит от двух латинских слов:

mucus («слизь») и viscosus («вязкий»).

Поскольку слизь — это полимерная сетка, образованная белками, она содержит поры. Характерная черта слизи при патологии — слишком мелкий размер пор. В нормальной слизи они имеют диаметр 0,2–1 мкм, а при болезни — менее 0,1 мкм. В результате нейтрофилы — клетки иммунной системы, которые в первую очередь отвечают за защиту от бактерий, — не могут проникнуть изнутри сквозь слой слизи. Бактерии на поверхности воздушных путей размножаются беспрепятственно и вызывают хронические инфекции, которые являются главной причиной смертности при муковисцидозе (80% пациентов) [7]. Более того, на уплотненной слизи, в отличие от обычной, бактерии образуют макроколонии, так называемые биопленки, которые особенно устойчивы к действию иммунной системы и антибиотиков [8].

Из сказанного понятно, что одним из средств улучшить состояние больных муковисцидозом должна быть регидратация легких, которую можно обеспечить с помощью ингаляции гипертонического раствора соли.

Это паллиативная мера, не воздействующая на причину болезни, но, тем не менее, она позволяет снизить количество осложнений [6].

Не только легкие: что еще поражается при муковисцидозе

В нашей статье речь идет в основном о легких, потому что легочные проявления муковисцидоза наиболее заметны, однако в той или иной мере при болезни затрагиваются все органы, где в норме экспрессируется CFTR.

У 85–90% пациентов наблюдается экзокринная поджелудочная недостаточность, то есть дисфункция протоков поджелудочной железы, которые вырабатывают пищеварительные ферменты. Из-за этого таким больным с рождения требуется специальное питание через трубку, так как они не способны переваривать грудное молоко и обычные смеси.

У большинства больных возникают проблемы с фертильностью, так как с разной степенью тяжести поражаются протоки половых желез, эпителий половых органов.

Помимо этого, в зависимости от типа заболевания могут поражаться носоглотка, желудочно-кишечный тракт (возникает непроходимость кишечника), желчный пузырь (появление камней), сердце (увеличение) и другие органы.

До открытия молекулярных причин болезни пациентов лечили только симптоматически — разжижая слизь, применяя антибактериальные, противовоспалительные препараты и физиотерапию. У пациентов с нарушениями ЖКТ и поджелудочной железы эффективна терапия диетами и пищеварительными ферментами. Все эти меры облегчают состояние пациентов, однако настоящий скачок в продлении жизни и улучшении ее качества стал возможным только благодаря открытиям молекулярной биологии и рациональной разработке лекарств [9], [10].

Фокус на CFTR

В 1989 году был найден ген CFTR , кодирующий хлорный канал длиной 1480 аминокислот, и начат поиск мутаций, отвечающих за развитие муковисцидоза. Всего описано более 2000 мутаций в гене CFTR, однако только 250–300 из них приводят к муковисцидозу, а достаточно часто встречается (более чем у 0,1% больных) примерно 20 [11].

Мутации удобно разделить на несколько классов в соответствии с тем, какие последствия они вызывают (рис. 3) [12].

Рисунок 3. Классы мутаций CFTR при муковисцидозе. GA — аппарат Гольджи; ER — эндоплазматический ретикулум. Красный овал — ядро клетки.

Мутации I класса

Мутации I класса встречаются примерно у 10% пациентов. При них белок CFTR вообще не синтезируется или синтезируется в усеченном виде и сразу деградирует, потому что в гене произошла замена кодирующего аминокислоту кодона на стоп-кодон, или сдвиг рамки считывания, или появился сигнал неправильного сплайсинга. Самая частая мутация — замена глицина-542 на стоп-кодон.

Мутации II класса

Наиболее распространены мутации II класса, вызывающие неправильные сворачивание белка и последующий процессинг клеточными механизмами. Самая частая мутация — F508del (делеция фенилаланина в положении 508 ). 70% пациентов гомозиготны по этой мутации (то есть она присутствует в обеих копиях гена CFTR), а у 90% есть хотя бы один мутантный аллель [14]. У гомозиготных пациентов наблюдается тяжелое течение муковисцидоза, а гетерозиготы по CFTR-F508del, у которых одна из копий гена нормальна, не имеют симптомов болезни. Существует гипотеза, объясняющая стабильность такого тяжелого заболевания в человеческой популяции: у гетерозигот в меньшей степени происходит потеря воды при болезнях, сопровождающихся диареей, например, при холере и брюшном тифе. Соответственно, раньше, когда эти болезни были одной из основных причин смертности, особенно детской, шел отбор на дефектные копии гена [15].

Мутация F508del приводит к тому, что белок неправильно сворачивается и еще в эндоплазматическом ретикулуме не проходит «контроль качества» со стороны клеточных систем и направляется на деградацию, не доходя до плазматической мембраны.

Подробности о мутации F508del

Рисунок 4. Расположение фенилаланина-508 (F508) в структуре CFTR

Фенилаланин-508 находится в домене NBD1 (рис. 4) в области контакта с трансмембранным доменом [16], [17]. Потеря фенилаланина в этом положении приводит к нестабильности контакта между доменами, и плохо свернувшийся белок распознается шаперонами эндоплазматического ретикулума — белками, которые обеспечивают дальнейшее присоединение убиквитиновой метки к дефектному белку. Помеченный убиквитином белок транспортируется в протеасому, где разрезается на части протеазами [18]. Кстати, эффективность транспорта нормального CFTR из эндоплазматического ретикулума к поверхности также сравнительно невелика и находится на уровне 60% [14].

Впрочем, 1% неправильно свернутого CFTR-F508del все же может достигнуть клеточной поверхности, но там он работает с очень низкой эффективностью из-за того, что мутация нарушает правильную подвижность доменов, необходимую для открывания и закрывания канала [19] (см. врезку). Кроме того, в течение 2,5 минут белок удаляется с поверхности в эндосомы, и там снова решается его судьба: он либо возвращается обратно в плазматическую мембрану клетки, либо уничтожается. Понятно, что большинство мутантных молекул будет при этом уничтожено.

Мутации III класса

Мутации III класса встречаются у 4–5% пациентов и приводят к неправильной регуляции открытия ионного канала. Из них наиболее обычная — G551D, то есть замена глицина в 551 положении домена NBD1 на аспарагиновую кислоту. Она приводит к тому, что канал остается преимущественно закрытым. Появление в этом положении остатка аспарагиновой кислоты с отрицательно заряженной боковой цепью —CH2–COO препятствует связыванию АТФ и сближению доменов NBD1 и NBD2 из-за отталкивания отрицательных зарядов между аспартатом и фосфатными группами АТФ, а также кислотными остатками домена NBD2 [19].

Мутации IV и других классов

Довольно редкие мутации класса IV (в сумме 1,7% пациентов) приводят к недостаточно сильному току ионов хлора через открытый канал CFTR [12]. Как правило, это замены положительно заряженных остатков аргинина в канале на незаряженные остатки. По-видимому, наличие положительных зарядов в канале необходимо для прохождения через него ионов Cl. Для больных с этими мутациями характерно довольно легкое течение болезни, зачастую без легочных и панкреатических проявлений.

Некоторые исследователи различают также мутации классов V–VI, при которых производится работающий белок, но в недостаточных количествах, или происходит быстрое удаление CFTR с поверхности клеток. У таких пациентов течение болезни также сравнительно легкое [11].

Другие причины муковисцидоза

Мы разобрали тут мутации самого белка CFTR, однако понимание молекулярных причин патогенеза муковисцидоза осложняется тем, что CFTR взаимодействует с массой других белков в клетке. Мы уже упоминали выше шапероны, отвечающие за правильное сворачивание (фолдинг) CFTR, и транспортные белки, которые переносят его в плазматическую мембрану. В последние годы с помощью полногеномного секвенирования и поиска ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS) [20] идентифицировали еще ряд партнеров по связыванию с CFTR, которые явно играют роль в конкретных проявлениях муковисцидоза. Это и белки, участвующие в иммунном ответе, и другие ионные каналы, и муцины — всего более сотни белков [21].

Почему для муковисцидоза — самого распространенного наследственного заболевания — первые препараты, направленные на молекулярную причину болезни, появились только недавно, в 2012 году? Причин несколько: во-первых, сломать проще, чем починить, поэтому среди лекарств гораздо больше ингибиторов, блокаторов, антагонистов, чем активаторов и агонистов. В случае CFTR требуется восстановить неработающую функцию, что гораздо сложнее. Во-вторых, при других наследственных заболеваниях, обусловленных дефектом одного гена (например, гемофилии или болезни Гоше), пациентам, как правило, помогает введение дефектного белка в виде инъекций. В случае муковисцидоза проблема так просто не решается. CFTR — мембранный белок, и если его просто ввести пациенту, он не попадет в мембрану эпителиальных клеток и не будет выполнять там нужные функции. Делаются попытки разработать генную терапию муковисцидоза, например, доставить ген CFTR в клетки с помощью вирусных частиц, но они пока не увенчались успехом.

А вот малые молекулы, которые были разработаны с учетом сведений о структуре и функции CFTR, уже произвели революцию в лечении муковисцидоза, и, надеемся, это только начало. О них мы и поговорим дальше.

«Калидеко»: первая ласточка

Сразу после открытия факта, что муковисцидоз вызван мутациями в гене CFTR, у исследователей возникло желание синтезировать вещества, которые могли бы хоть отчасти скомпенсировать эффект данных мутаций. Довольно быстро стало понятно, что эти вещества будут грубо делиться по своей функции на два типа — корректоры, которые будут повышать количество дефектного белка (например, с мутацией F508del) на поверхности клетки, и потенциаторы, которые будут усиливать активность белка, уже находящегося на поверхности. Наиболее простой мишенью при этом выглядят мутации класса III: при них белок правильно свернут, находится на мембране, но преимущественно в закрытом состоянии. Поэтому с 2000-х годов начали поиск таких соединений, которые бы повышали вероятность его пребывания в открытом состоянии [22].

Первые несколько классов соединений были либо недостаточно активны, либо малоселективны (то есть связывались и с другими белками), либо обладали неподходящими фармакологическими свойствами (плохая растворимость, стабильность, проникновение в ткани). Наконец в 2009 году, после многочисленных раундов поиска оптимальной структуры, была опубликована структура вещества VX-770 (рис. 5), позже получившего название ивакафтор (торговое наименование — «Калидеко», Kalydeco) [23]. Расскажем немного подробнее обо всём пути разработки этого соединения.

Рисунок 5. Химическая структура ивакафтора («Калидеко», VX-770) (а) и генистеина (б)

История разработки началась в 2000 году. В ту пору компания Aurora Biosciences, которая занималась разработкой систем скрининга для Большой фармы, решила инициировать свою собственную разработку и получила грант от Фонда муковисцидоза (Cystic Fibrosis Foundation). В 2001 году Aurora была куплена компанией Vertex Pharmaceuticals, и та продолжила исследования.

Для начала потребовалось создать систему скрининга, которая бы подходила для отбора веществ, активных в отношении мутантов CFTR. Для первичного отбора использовали клеточную культуру мышиных фибробластов, синтезирующих мутантный CFTR-F508del. Для определения влияния исследуемой молекулы на хлорный канал ее добавляли к клеточной культуре, затем добавляли флуоресцентный маркер, чувствительный к изменениям мембранного потенциала из-за потока ионов хлора и «включали» CFTR, добавляя форсколин, активирующий канал.

Так было протестировано 228 000 соединений [24], многие из которых отдаленно напоминали генистеин — известный потенциатор CFTR, который, однако, не подходит для лекарственного применения из-за низкой активности и быстрой деградации в организме.

Путь «Калидеко»

Для дальнейшего тестирования брали те соединения, которые были на 65% сильнее генистеина. Так было отобрано 1535 молекул, из которых 278 подтвердили свою активность в повторном тесте. Из них было откинуто еще 145 соединений по причине наличия примесей и потенциальных сложностей синтеза. Оставшиеся 133 молекулы подвергли дополнительному отбору на других клеточных линиях и культурах эпителиальных клеток, в том числе синтезирующих мутант CFTR-G551D. Для лучшего соединения (оно называется «лид» — от англ. lead) был синтезирован ряд аналогов и подвергнут тестированию на способность потенцировать ряд мутантов CFTR, а также на селективность и благоприятные фармакокинетические свойства у животных.

В итоге в 2005 году был синтезирован и отобран VX-770 — он оказался в 2000 раз мощнее генистеина и показал самый долгий период полувыведения у крыс среди всех аналогов (9,5 ч.). Дальнейшее изучение VX-770 показало, что он не связывается с основными цитохромами P450 , не проявляет активности в отношении 160 важных рецепторов, в том числе нервной системы, не ингибирует сердечный калиевый канал hERG. Все это косвенно свидетельствует о приемлемой безопасности лекарственного кандидата, по крайней мере, на данной стадии.

Затем VX-770 тщательно изучали in vitro (на изолированных клетках) и in vivo (на животных) [22]. Определили фармакокинетические параметры молекулы у мышей, крыс, собак и обезьян, показали пероральную биодоступность у крыс и собак на уровне 40–50% (то есть что почти половина проглоченного препарата попадает в кровь).

Исследования эффективности на животных моделях для ивакафтора не проводили, хотя, как правило, это необходимо для получения разрешения на клинические исследования. Но в данном случае подходящей модели не было, потому что ивакафтор не связывается с мышиным CFTR, а трансгенных мышей с человеческим белком не было на момент выхода препарата в клинические исследования.

Разработка препарата шла невероятно быстро: уже в 2008 году были опубликованы первые клинические данные для ивакафтора, а к моменту регистрации в 2012 году были доступны данные трех клинических исследований. На 2018 год в пяти двойных слепых клинических исследованиях [25], [26] уже приняли участие 342 пациента. Основным показателем, который изучается у больных муковисцидозом, является FEV1 — объем форсированного выдоха (forced expiratory volume) за одну секунду. Причем измеряется не абсолютный объем, а процент от нормы для данного пола, возраста, расы и роста. Другие важные показатели — безопасность препарата, частота легочных обострений (выражается в необходимости приема антибиотиков и госпитализации) и качество жизни (определяется по анкете, которую заполняет пациент).

Клинический случай

Вот как выглядит эффект ивакафтора у отдельного пациента: у мужчины 33 лет с муковисцидозом оказался генотип F508del/G551D. FEV1 за последние годы упал с 85% до 67% от нормального. Пациенту приходилось принимать 2–3 курса антибиотиков в год, он страдал поджелудочной недостаточностью, похудением, регулярными запорами и прогрессирующим поражением суставов. Через несколько дней после начала приема ивакафтора начали улучшаться все симптомы, мокроты стало меньше, и она стала лучше отходить. Через месяц функция легких улучшилась на 15% [27].

Рисунок 6. Ожидаемая продолжительность жизни без муковисцидоза, с муковисцидозом при применении ивакафтора и с муковисцидозом без ивакафтора

Ивакафтор у детей и взрослых с мутацией G551D через 24 недели приема по сравнению с плацебо улучшал FEV1 на 5–10% и снижал риск обострений на 55%. У взрослых (но не у детей) он также повышал качество жизни по сравнению с плацебо. Воздействие препарата на ионный канал подтверждалось снижением концентрации хлорида в потовой жидкости [27], [28]. Затем ивакафтор показал эффективность и при наличии других мутаций класса III [11]. Немаловажно, что препарат оказался очень безопасным — частота побочных эффектов не превосходила плацебо. К сожалению, в России он так до сих пор и не зарегистрирован.

Хотя пока недостаточно данных для того, чтобы говорить о снижении смертности от муковисцидоза под воздействием ивакафтора, но проведенное моделирование показывает, что его влияние на FEV1 способно вылиться в увеличение продолжительности жизни в среднем на 15 лет (рис. 6), а также снизить потребность в трансплантации легких [29].

Такая эффективность дала основание компании Vertex установить на свой препарат очень высокую цену: годовой курс стоит в США $310 000. Недавние исследования, проведенные в США и Великобритании, показали, что такая цена неоправданно высока [30], [31].

Механизм действия «Калидеко»: пока гипотеза!

Точный молекулярный механизм действия ивакафтора пока так и не установлен. Только в 2018 году получили данные [32], говорящие о том, что он связывается с трансмембранным доменом CFTR и каким-то образом стабилизирует открытое состояние (рис. 7).

Рисунок 7. Предполагаемый механизм действия ивакафтора (VX-770). Ивакафтор (желтый) связывается с белком CFTR и стабилизирует его в открытом состоянии, позволяя ионам хлора выходить наружу.

Несмотря на то, что ивакафтор оказался настоящим прорывом в терапии муковисцидоза, его недостаток в том, что он помогает всего 4–5% больных — у пациентов с гомозиготной мутацией F508del он оказался неэффективен [34]. Такой факт мог бы показаться странным, если учесть, что ивакафтор был отобран по активности на клетках с CFTR-F508del. Однако не нужно забывать: эти клетки предварительно выдерживались при комнатной температуре, что помогает правильно свернуться даже мутантному белку, поэтому на их поверхности было достаточно CFTR-F508del.

Комбинации

Понятно, что для охвата большинства пациентов надо создавать молекулы, эффективные у пациентов с мутацией F508del (напомним, они называются корректорами). Компания Vertex взялась за разработку таких препаратов одновременно с потенциаторами. После скрининга 164 000 молекул и нескольких раундов оптимизации было синтезировано вещество VX-809, которое в клеточных тестах в семь раз улучшало созревание CFTR-F508del и в пять — его способность переносить ионы хлора [35]. Позже оно получило название люмакафтор (lumacaftor).

Люмакафтор пробовали применять в режиме монотерапии (без сочетания с другими препаратами), но он оказался малоэффективен. Поэтому Vertex провела клинические исследования комбинации люмакафтор/ивакафтор, которая получила название «Оркамби» (Orkambi), и зарегистрировала ее в 2015 году.

Оказалось, что добавление люмакафтора к ивакафтору несколько улучшало течение болезни у пациентов с гомозиготной мутацией F508del, хотя эффект был не таким сильным, как в случае применения ивакафтора у пациентов с CFTR-G551D. FEV1 улучшался примерно на 5% по сравнению с плацебо, примерно в полтора раза снижалось количество обострений, улучшалось качество жизни [31]. Комбинация оказалась не столь безопасной, как ивакафтор в одиночку: небольшая часть пациентов прекратила прием препарата из-за удушья. Тем не менее эта комбинация позволила охватить около 45% пациентов с муковисцидозом.

Однако параллельно обнаружили, что у пациентов с мутацией F508del ивакафтор вообще несколько снижает эффективность корректоров [36], и, следовательно, требуются новые препараты и комбинации, чтобы повысить эффективность терапии и охватить тех пациентов, кому не подходят существующие лекарства. Кроме того, оказалось, что люмакафтор активирует цитохром CYP3A — белок печени, который отвечает за метаболизм ивакафтора, что снижает эффективность последнего [37].

Компания Vertex не собирается останавливаться: в 2018 году она вывела на рынок новую комбинацию — тезакафтор + ивакафтор («Симдеко», Symdeco). Тезакафтор тоже был обнаружен в ходе высокопроизводительного скрининга 150 000 соединений в 2005 году [38]. В сочетании с ивакафтором на клетках эпителия бронхов, взятых у пациентов с гомозиготной мутацией CFTR-F508del, он продемонстрировал повышение транспорта хлорида до 15,7% от нормального. Также было показано, что комбинация увеличивает частоту биения ресничек эпителия [39].

В клинических исследованиях Symdeco оказался более эффективным, чем один ивакафтор, а главное — комбинация оказалась совсем безопасной: в группе препарата наблюдалось даже меньше нежелательных явлений, чем в плацебо-группе [31].

По структуре тезакафтор похож на люмакафтор, и в обоих случаях точно не известно, где именно они связываются с CFTR и каков механизм компенсации мутации F508del. Бесценные данные по трехмерной структуре CFTR были получены относительно молодым методом криоэлектронной микроскопии, за который в 2017 году присудили Нобелевскую премию по химии [40].

Механизмы связывания лекарств

Расчеты методом молекулярного докинга позволили предположить, что обе молекулы связываются вблизи С-конца первого трансмембранного домена, как раз в том месте, где он контактирует с доменом NBD1 (рис. 8). В непосредственной близости от сайта связывания находятся остатки F508 и некоторые другие, мутации которых отвечают за неправильное сворачивание CFTR (то есть мутации класса II). Исследователи даже делают предположение, каким образом те или иные части молекул-корректоров компенсируют соответствующие мутации [3]. В дальнейшем такие трехмерные данные, вероятно, позволят разрабатывать новые лекарства от муковисцидоза с улучшенными характеристиками.

Рисунок 8. Трехмерная модель связывания корректоров CFTR в предположительном сайте связывания. а — Зеленым цветом обозначен люмакафтор, сиреневым — тезакафтор. б — Взаимодействие остатка F508 с α-спиралью ICL4 домена NBD1. Находящиеся рядом остатки R1070 и V510 в случае замены их на более объемные могут скомпенсировать дефект сворачивания белка, но не исправляют дефект функции.

Три зарегистрированных препарата компании Vertex охватывают потребности примерно 60–70% пациентов и уже продаются больше, чем на $2 млрд (данные 2017 года). Однако и это еще не все — с помощью препаратов следующих поколений Vertex намеревается охватить более 90% пациентов. В том же 2017 году компания потратила на исследования $1,32 млрд.

Перспективы

Vertex ведет исследования новых, тройных комбинаций, где к комплексу тезакафтора и ивакафтора будет добавляться еще один корректор — VX-659, или VX-445, или VX-152. Эти три молекулы были идентифицированы в ходе скрининга в присутствии тезакафтора. На клетках комбинация каждого из этих веществ увеличивала поток ионов хлора до 68–75% от нормы [42].

Результаты исследования фазы 3 для первой такой комбинации станут известны в конце 2018 года, для второй — в середине 2019. В фазе 2 увеличение FEV1 по сравнению с плацебо для тройной комбинации тезакафтор + ивакафтор + VX-659 составило 13%, что свидетельствует о довольно высокой эффективности комбинации [41].

На более ранней стадии есть у Vertex и совсем новые разработки — в фазе 2 исследуется комбинация потенциатора, корректора и ингибитора ENaC. Разработчики надеются, что, снижая отток ионов натрия с поверхности эпителиальных клеток внутрь, они добьются еще лучшего восстановления слизистого слоя.

Еще одна интересная разработка — дейтерированный ивакафтор, то есть такой, у которого некоторые атомы водорода заменены на более тяжелый изотоп дейтерий (рис. 9). Это не влияет на активность ивакафтора по отношению к CFTR, но делает его более устойчивым к превращениям в организме. В итоге его период полувыведения примерно в полтора раза длиннее, чем у ивакафтора, что позволяет дозировать его один раз в день вместо двух. Сейчас для дейтерированного ивакафтора идут исследования фазы 2 [43].

Рисунок 9. Дейтерирование молекулы увеличивает размер атома водорода и меняет характер ее взаимодействия с некоторыми веществами

На совсем ранней стадии у Vertex есть и генная терапия, использующая систему CRISPR-Cas9 [45], и мРНК, компенсирующая дефекты CFTR. Однако множество провалов в этой области пока не дают основания утверждать, что именно эти подходы сработают.

Заключение

К сожалению, пока в России не зарегистрировано ни одно из новых средств, описанных в данной статье, но, надеемся, ситуация в ближайшие годы изменится.

На примере муковисцидоза интересно проследить взаимовлияние между разными уровнями организации материи: изменение всего нескольких атомов в молекуле белка CFTR отражается на работе клетки, затем ткани, органа и всего организма. А последствием этого является организация социальных структур из сотен людей, которые предпринимают усилия для компенсации дефекта на уровне молекул.

Вылечить муковисцидоз пока невозможно — для этого требуются более совершенные средства генной терапии, чем у нас есть сейчас. Но описанные в этой статье препараты позволяют значительно улучшить жизнь большинства больных. Главная задача — разработка таких средств, которые бы помогали всем пациентам независимо от мутаций CFTR.

  1. CFTR structure and regulation. CFTR.info;
  2. Кистозный фиброз (муковисцидоз): микробиологическая диагностика хронической респираторной инфекции. (2018). Минздрав РФ;
  3. Steven V. Molinski, Vijay M. Shahani, Adithya S. Subramanian, Stephen S. MacKinnon, Geoffrey Woollard, et. al.. (2018). Comprehensive mapping of cystic fibrosis mutations to CFTR protein identifies mutation clusters and molecular docking predicts corrector binding site. Proteins. 86, 833-843;
  4. David C. Gadsby, Paola Vergani, László Csanády. (2006). The ABC protein turned chloride channel whose failure causes cystic fibrosis. Nature. 440, 477-483;
  5. Bradley S Quon, Steven M Rowe. (2016). New and emerging targeted therapies for cystic fibrosis. BMJ. i859;
  6. Mark T. Clunes, Richard C. Boucher. (2007). Cystic fibrosis: the mechanisms of pathogenesis of an inherited lung disorder. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. 4, 63-72;
  7. H. Matsui, M. W. Verghese, M. Kesimer, U. E. Schwab, S. H. Randell, et. al.. (2005). Reduced Three-Dimensional Motility in Dehydrated Airway Mucus Prevents Neutrophil Capture and Killing Bacteria on Airway Epithelial Surfaces. The Journal of Immunology. 175, 1090-1099;
  8. Richard C. Boucher. (2007). Cystic fibrosis: a disease of vulnerability to airway surface dehydration. Trends in Molecular Medicine. 13, 231-240;
  9. Драг-дизайн: как в современном мире создаются новые лекарства;
  10. Виртуальные тропы реальных лекарств;
  11. Isabelle Fajac, Claire E. Wainwright. (2017). New treatments targeting the basic defects in cystic fibrosis. La Presse Médicale. 46, e165-e175;
  12. Michael J. Welsh, Alan E. Smith. (1993). Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis. Cell. 73, 1251-1254;
  13. Luigi Maiuri, Valeria Raia, Guido Kroemer. (2017). Strategies for the etiological therapy of cystic fibrosis. Cell Death Differ. 24, 1825-1844;
  14. Nadia Ameen, Mark Silvis, Neil A. Bradbury. (2007). Endocytic trafficking of CFTR in health and disease. Journal of Cystic Fibrosis. 6, 1-14;
  15. Xin Meng, Jack Clews, Vasileios Kargas, Xiaomeng Wang, Robert C. Ford. (2017). The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) and its stability. Cell. Mol. Life Sci.. 74, 23-38;
  16. Xin Meng, Jack Clews, Eleanor R. Martin, Anca D. Ciuta, Robert C. Ford. (2018). The structural basis of cystic fibrosis. Biochm. Soc. Trans.. 46, 1093-1098;
  17. Tzyh-Chang Hwang, Jiunn-Tyng Yeh, Jingyao Zhang, Ying-Chun Yu, Han-I Yeh, Samantha Destefano. (2018). Structural mechanisms of CFTR function and dysfunction. J. Gen. Physiol.. jgp.201711946;
  18. Diane E. Grove, Meredith F.N. Rosser, Richard L. Watkins, Douglas M. Cyr. (2011). Analysis of CFTR Folding and Degradation in Transiently Transfected Cells. Methods in Molecular Biology. 219-232;
  19. Xin Meng, Jack Clews, Eleanor R. Martin, Anca D. Ciuta, Robert C. Ford. (2018). The structural basis of cystic fibrosis. Biochm. Soc. Trans.. 46, 1093-1098;
  20. GWAS и психогенетика: консорциумы в поисках ассоциаций;
  21. Sang Hyun Lim, Elizabeth-Ann Legere, Jamie Snider, Igor Stagljar. (2018). Recent Progress in CFTR Interactome Mapping and Its Importance for Cystic Fibrosis. Front. Pharmacol.. 8;
  22. Sabine Hadida, Fredrick Van Goor, Jinglan Zhou, Vijayalaksmi Arumugam, Jason McCartney, et. al.. (2014). Discovery of N-(2,4-Di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (VX-770, Ivacaftor), a Potent and Orally Bioavailable CFTR Potentiator. J. Med. Chem.. 57, 9776-9795;
  23. F. Van Goor, S. Hadida, P. D. J. Grootenhuis, B. Burton, D. Cao, et. al.. (2009). Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770. Proceedings of the National Academy of Sciences. 106, 18825-18830;
  24. Fredrick Van Goor, Kimberly S. Straley, Dong Cao, Jesús González, Sabine Hadida, et. al.. (2006). Rescue of ΔF508-CFTR trafficking and gating in human cystic fibrosis airway primary cultures by small molecules. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. 290, L1117-L1130;
  25. С миру по нитке: как соединились компоненты клинического исследования;
  26. Путь к тысячам аптек начинается с одной молекулы;
  27. Peter J Barry, Anna L Donaldson, Andrew M Jones. (2018). Ivacaftor for cystic fibrosis. BMJ. k1783;
  28. Sanjay Patel, Ian P Sinha, Kerry Dwan, Carlos Echevarria, Michael Schechter, Kevin W Southern. (2015). Potentiators (specific therapies for class III and IV mutations) for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews;
  29. Piyameth Dilokthornsakul, Ryan N. Hansen, Jonathan D. Campbell. (2016). Forecasting US ivacaftor outcomes and cost in cystic fibrosis patients with the G551D mutation. Eur Respir J. 47, 1697-1705;
  30. Penny Whiting, Maiwenn Al, Laura Burgers, Marie Westwood, Steve Ryder, et. al.. (2014). Ivacaftor for the treatment of patients with cystic fibrosis and the G551D mutation: a systematic review and cost-effectiveness analysis. Health Technology Assessment. 18;
  31. Modulator treatments for cystic fibrosis: effectiveness and value. (2018). ICER;
  32. Laura J. Byrnes, Yingrong Xu, Xiayang Qiu, Justin D. Hall, Graham M. West. (2018). Sites associated with Kalydeco binding on human Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator revealed by Hydrogen/Deuterium Exchange. Sci Rep. 8;
  33. J. P. Clancy. (2014). CFTR Potentiators: Not an Open and Shut Case. Science Translational Medicine. 6, 246fs27-246fs27;
  34. Patrick A. Flume, Theodore G. Liou, Drucy S. Borowitz, Haihong Li, Karl Yen, et. al.. (2012). Ivacaftor in Subjects With Cystic Fibrosis Who Are Homozygous for the F508del-CFTR Mutation. Chest. 142, 718-724;
  35. F. Van Goor, S. Hadida, P. D. J. Grootenhuis, B. Burton, J. H. Stack, et. al.. (2011). Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108, 18843-18848;
  36. D. M. Cholon, N. L. Quinney, M. L. Fulcher, C. R. Esther, J. Das, et. al.. (2014). Potentiator ivacaftor abrogates pharmacological correction of  F508 CFTR in cystic fibrosis. Science Translational Medicine. 6, 246ra96-246ra96;
  37. Susanna A. McColley. (2016). A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opinion on Drug Safety. 1-7;
  38. N. Pedemonte. (2005). Small-molecule correctors of defective  F508-CFTR cellular processing identified by high-throughput screening. Journal of Clinical Investigation. 115, 2564-2571;
  39. Marc A. Sala, Manu Jain. (2018). Tezacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Review of Respiratory Medicine. 12, 725-732;
  40. Крупные подробности микроскопического мира: Нобелевская премия по химии 2017;
  41. Marjolein Mijnders, Bertrand Kleizen, Ineke Braakman. (2017). Correcting CFTR folding defects by small-molecule correctors to cure cystic fibrosis. Current Opinion in Pharmacology. 34, 83-90;
  42. . (2016). Poster Session Abstracts. Pediatr Pulmonol.. 51, S194-S485;
  43. Scott L. Harbeson, Adam J. Morgan, Julie F. Liu, Ara M. Aslanian, Sophia Nguyen, et. al.. (2017). Altering Metabolic Profiles of Drugs by Precision Deuteration 2: Discovery of a Deuterated Analog of Ivacaftor with Differentiated Pharmacokinetics for Clinical Development. J Pharmacol Exp Ther. 362, 359-367;
  44. Стрельцова Ю. (2017). Vertex обзавелась улучшенным «Калидеко» против муковисцидоза. «Мосмедпрепараты».

причины, лечение, прогноз — Онлайн-диагностика

Медучреждения, в которые можно обратиться

Общее описание

Муковисцидоз — это наследственное заболевание, поражающее органы, которые вырабатывают в человеческом организме слизистый секрет. К ним относятся бронхолегочная система, система желчевыделения, поджелудочная железа, потовые железы, слюнные железы, железы кишечника, половые железы.

Каждый год рождается примерно 45 тысяч младенцев с муковисцидозом. Всего же в мире проживает порядка 275 миллионов человек, являющихся обладателями патологического гена, примерно 5 миллионов проживает в России. В России ежегодно из каждых 10 тысяч родившихся младенцев один болен муковисцидозом. В развитых странах больные муковисцидозом живут до 40 лет, в России — до 24 лет. Однако на этом фоне обнадеживающей является ожидаемая средняя продолжительность жизни, рассчитанная британскими медиками для лиц, которые родились после 2000 года: она будет превышать 50-летний рубеж.

Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу, частота носителей гена муковисцидоза составляет 3–4% в популяции.

Причиной патологических изменений, наступающих в организме человека при муковисцидозе, является изменение гена так называемого трансмембранного регулятора. Этот белок способствует транспорту электролитов сквозь клеточную мембрану выводных протоков внешнесекреторных желез. Следствием генетического дефекта является то, что секрет большинства из этих желез становится избыточно густым и вязким, из-за этого затрудняется его эвакуация, в органах происходят вторичные изменения. Эти изменения в первую очередь наносят урон системе бронхов и системе пищеварения. Вследствие повышенной густоты бронхиальной слизи мерцательному эпителию бронхов становится трудно эвакуировать мокроту. Невозможность эвакуации мокроты обуславливает ее застой и развитие хронического бронхита, результатом которого является формирование бронхоэктазов со склонностью к рецидивированию и частым обострениям. Следует отметить, что муковисцидоз манифестируется сразу после рождения ребенка.

Симптомы муковисцидоза

  • Частый мазевидной консистенции с жировыми включениями и весьма неприятный по запаху стул.
  • Интенсивные приступообразные боли в животе, метеоризм, частая рвота.
  • Приступообразный кашель, одышка при незначительной физической нагрузке.
  • Кашель слизистого или гнойного характера с отделением вязкой мокроты.
  • Частые простудные заболевания.
  • Снижение массы тела.

Диагностика муковисцидоза

  • Общий анализ крови. Отмечается снижение уровня гемоглобина и эритроцитов, может быть снижение уровня лейкоцитов. В случае развития гнойно-обструктивного бронхита или пневмонии — уровень лейкоцитов, скорость оседания эритроцитов увеличиваются.
  • Общий анализ мочи. Отмечается появление белка в моче.
  • Копрологическое исследование. Отмечается появление нейтрального жира и непереваренных мышечных волокон.
  • Биохимическое исследование крови. Отмечается снижение содержания общего белка и альбумина, повышение α2- и γ-глобулинов, АсАТ, АлАТ, билирубина; снижение уровня амилазы, липазы, трипсина, железа, кальция.
  • Бактериоскопия мокроты. Отмечается появление нейтрофильных лейкоцитов и микробов.
  • Рентгенография легких. Отмечается усиление рисунка легких за счет изменений в интерстиции, тяжистость корней вследствие перибронхиальных изменений; дольковые, субсегментарные, сегментарные ателектазы. Диафрагма стоит низко, ее купола ограничены в подвижности.
  • Бронхография. Отмечается частичное заполнение бронхов контрастом, неровность контуров, уменьшение количества боковых ветвей бронхиального дерева, локализация бронхоэктазов по преимуществу в нижних отделах легких.
  • Бронхоскопия. Эндоскопическая картина гнойного эндобронхита с большим количеством густой вязкой мокроты.
  • Спирография. Иногда отмечается дыхательная недостаточность по обструктивному типу, иногда — по рестриктивному, но чаще характер нарушений смешанный — обструктивно-рестриктивный.
  • Потовый тест. При проведении теста у лиц, которые не страдают муковисцидозом, уровень натрия в поте снижается к нижней границе нормальных показателей, а у больных остается без изменений. Этот тест рекомендуют всем детям, у которых наблюдается постоянный кашель.

Лечение муковисцидоза

Лечение начинают с соблюдения диетических рекомендаций. Пищевые продукты должны содержать повышенное количество белка. Содержание жиров и углеводов должно соответствовать физиологической возрастной норме.

В случае развития синдрома нарушения пищеварения с заместительной целью назначают препараты, специально рекомендуемые больным муковисцидозом. Это так называемые микросферические ферменты с кислотоустойчивой оболочкой. К ним относятся «Креон» и «Панцитрат». Показан пожизненный прием этих препаратов во время еды. Если в кишечнике нарушается всасывание витаминов, рекомендуют их парентеральное применение.

С целью уменьшения вязкости мокроты с помощью небулайзера ингалируют ферментные и муколитические препараты.

В случае развития инфекционных осложнений проводят антибактериальную терапию. Подбор антибиотиков осуществляют с учетом чувствительности бактериальной флоры. Антибактериальная терапия проводится обычно в течение месяца и должна осуществляться под прикрытием противогрибковых средств.

Для улучшения дренажной функции бронхов назначают массаж грудной клетки, сеансы лечебной физкультуры, постуральное дренирование. Для борьбы с гипоксией показаны ингаляции кислорода, использование кислородного концентратора, баротерапия. Для купирования симптомов повышения давления в системе легочной артерии применяют «Эуфиллин».

При осложнениях со стороны сердечно-сосудистой системы используется широкий спектр препаратов в зависимости от характера нарушений. При прогрессировании пневмофиброза, развитии хронической недостаточности надпочечников считается целесообразным назначение глюкокортикоидных препаратов.

Больные муковисцидозом дети должны находиться под наблюдением педиатра и пульмонолога. Это обусловлено тем, что осложнения со стороны органов дыхания самые опасные и именно их наличие или отсутствие определяют качество жизни и прогноз заболевания.

Лечение больных желательно осуществлять в домашних условиях с привычной организму микрофлорой. Лекарства для амбулаторного лечения больные получают в аптеках бесплатно. Госпитализация показана при наличии тяжелых осложнений. В ряде случаев требуется проведение интенсивной терапии.

Дети с муковисцидозом не должны посещать детские дошкольные учреждения. Посещение школьных занятий должно проводиться по индивидуальному графику, дети с муковисцидозом освобождаются от экзаменов. Вопрос о прививках решается в индивидуальном порядке. Дети, больные муковисцидозом, не снимаются с диспансерного учета, а переходят под наблюдение терапевта во взрослую поликлинику после достижения ими 15-летнего возраста.

Основные лекарственные препараты

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста.

  • Креон (ферментный препарат). Режим дозирования: препарат принимают внутрь. Капсулы следует принимать во время или сразу после каждого приема пищи (в т.ч. легкой закуски), проглатывать целиком, не разламывать и не разжевывать, запивая достаточным количеством жидкости. Доза для взрослых и детей при муковисцидозе зависит от массы тела и должна составлять в начале лечения 1000 липазных единиц/кг на каждый прием пищи для детей младше 4 лет, и 500 липазных единиц/кг во время приема пищи для детей старше 4 лет и взрослых. Дозу следует определять в зависимости от выраженности симптомов заболевания, результатов контроля за стеатореей и поддержания адекватного нутритивного статуса. Для большинства пациентов доза должна оставаться меньше или не превышать 10000 липазных единиц/кг массы тела в сутки или 4000 липазных единиц/г потребленного жира. В качестве постоянной заместительной терапии продолжительность лечения пожизненная.
  • Панцитрат (ферментный препарат). Режим дозирования: препарат принимают внутрь во время или после еды, не разжевывая и запивая нещелочной жидкостью (вода, фруктовые соки). Доза определяется в зависимости от степени нарушения пищеварения. Взрослым назначают по 1-2 капс. (по 10000 ЕД) или по 1 капс. (по 25000 ЕД) 3 раза/сут. У детей старше 6 лет препарат применяется по назначению врача, доза определяется индивидуально. В качестве постоянной заместительной терапии продолжительность лечения пожизненная.
  • Амброксола гидрохлорид (Амбробене, Амброгексал) — секретолитическое и секретомоторное лекарственное средство. Режим дозирования: внутрь 1-2 мг/кг/сут. в 2-3 приема; в/в 35 мг/кг/сутки.
  • Ацетилцистеин (АЦЦ) — муколитический прапарат. Режим дозирования: внутрь 30 мг/кг/сут. в 2-3 приема; в/в 30 мг/кг/сут. в 2-3 введения; 20% раствор в ингаляциях, по 2-5 мл 3-4 раза/сут.
  • Азитромицин (Сумамед) — бактериостатический антибиотик из группы макролидов. Режим дозирования: принимать внутрь 250 мг/сут. через 2 суток на протяжении 6 месяцев.
  • Преднизолон (ГКС для системного применения). Режим дозирования: принимать внутрь 0,3-0,5 мг/кг/сут. через сутки (постоянно).

Рекомендации при муковисцидозе

  • Консультация педиатра.
  • Консультация генетика.
  • Потовый тест.
  • Рентгенологическое исследование легких.
  • Консультация пульмонолога.

Заболеваемость (на 100 000 человек)

МужчиныЖенщины
Возраст,
лет
0-11-33-1414-2525-4040-6060 +0-11-33-1414-2525-4040-6060 +
Кол-во
заболевших
4.64.64.600002.12.12.10000

Что нужно пройти при подозрении на муковисцидоз

  • Биохимический анализ крови

    При муковисцидозе может наблюдаться понижение уровня калия (гипокалиемия).

  • Анализ на РЭА

    При муковисцидозе уровень РЭА (раково-эмбрионального антигена) повышен (70%).

  • Анализ на СА 19-9

    Повышение СА 19-9 (карбогидратного антигена 19-9) до 500 Ед/мл может наблюдаться при муковисцидозе (50%).

  • Анализ крови на онкомаркеры

    При муковисцидозе наблюдается повышенный уровень CA 19-9, концентрация РЭА в пределах 10 нг/мл.

Симптомы

Муковисцидоз : причины, симптомы, диагностика, лечение

Муковисцидоз проявляется разнообразной клинической симптоматикой. У новорожденных заболевание может манифестировать мекониальным илеусом. Вследствие недостатка или даже полного отсутствия трипсина меконий становится очень плотным, вязким, скапливается в илеоцекальной области. Далее развивается кишечная непроходимость, которая проявляется интенсивной рвотой с примесью желчи, вздутием живота, отсутствием выделения мекония, развитием симптомов перитонита, быстрым нарастанием клинических проявлений тяжелого синдрома интоксикации. Ребенок может умереть в первые дни жизни, если не будет произведено срочное хирургическое вмешательство.

В менее тяжелых случаях характерным признаком муковисцидоза является обильный, частый стул, мазевидный, с большим количеством жира, с очень неприятным запахом. У 1/3, больных наблюдается выпадение прямой кишки.

В последующем у больных сохраняется нарушение функции кишечника, развивается синдром мальабсорбции, резкое нарушение физического развития, тяжелые гиповитаминозы.

На первом-втором году жизни ребенка появляются симптомы поражения бронхопульмональной системы (легкая форма заболевания), что проявляется кашлем, который может быть чрезвычайно выраженным и напоминать кашель при коклюше. Кашель сопровождается цианозом, одышкой, отделением густой мокроты, вначале слизистой, а затем гнойной. Постепенно формируется клиническая картина хронического обструкгивного бронхита и бронхоэктазов, эмфиземы легких и дыхательной недостаточности. Дети чрезвычайно подвержены острым респираторно-вирусным и бактериальным инфекциям, что способствует обострениям и прогрессированию бронхопульмональной патологии. Возможно развитие инфекционно-зависимой бронхиальной астмы.

У детей школьного возраста муковисцидоз может проявляться «кишечными коликами». Пациенты жалуются на сильные приступообразные боли в животе, вздутие живота, многократную рвоту. При пальпации живота определяются плотные образования, располагающиеся в проекции толстого кишечника — каловые массы, смешанные с густой плотной слизью. Дети очень предрасположены к развитию гипохлоремического алкалоза в связи с избыточным выведением соли с потом в жаркую погоду, при этом на коже ребенка появляется «солевой иней».

Поражение бронхопульмональной системы у взрослых

Поражение бронхопульмональной системы у больных муковисцидозом (легочная форма заболевания) характеризуется развитием хронического гнойного обструктивного бронхита, бронхоэктазов, хронической пневмонии, эмфиземы легких, дыхательной недостаточности, легочного сердца. У некоторых больных развиваются пневмоторакс и другие осложнения муковисцидоза: ателектазы, абсцессы легких, кровохарканье, легочное кровотечение, инфекционно-зависимая бронхиальная астма.

Больные жалуются на мучительный приступообразный кашель с очень вязкой, трудно отделяемой слизисто-гнойной мокротой, иногда с примесью крови. Кроме того, чрезвычайно характерна одышка вначале при физической нагрузке, а затем и в покое. Одышка обусловлена обструкцией бронхов. Многие больные жалуются на хронический насморк, обусловленный полипозом и синуитом. Характерны также значительная слабость, прогрессирующее снижение работоспособности, частые острые респираторно-вирусные заболевания. При осмотре обращают на себя внимание бледность кожи, одутловатость лица, цианоз видимых слизистых оболочек, выраженная одышка. При развитии декомпенсированного легочного сердца появляются отеки на ногах. Могут наблюдаться утолщения концевых фаланг пальцев кистей в виде барабанных палочек, а ногтей — в виде часовых стекол. Грудная клетка приобретает бочкообразную форму (в связи с развитием эмфиземы легких).

При перкуссии легких определяются признаки эмфиземы — коробочный звук, резкое ограничение подвижности легочного края, опущение нижней границы легких. При аускультации легких выявляются жесткое дыхание с удлиненным выдохом, рассеянные сухие хрипы, влажные средне и мелкопузырчатые хрипы. При резко выраженной эмфиземе легких дыхание резко ослаблено.

[25], [26], [27]

Внелегочные проявления муковисцидоза

Внелегочные проявления муковисцидоза бывают довольно значительно выражены и встречаются часто.

[28], [29]

Поражение поджелудочной железы

Недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы различной степени выраженности наблюдается у 85% больных муковисцидозом. При незначительном поражении поджелудочной железы синдромы мальдигестии и мальабсорбции отсутствуют, имеются лишь лабораторные проявления внешнесекреторной недостаточности (низкий уровень трипсина и липазы в крови и дуоденальном содержимом; нередко выраженная стеаторея). Известно, что для предотвращения синдрома мальдигестии достаточно секреции всего от 1 до 2% общей липазы. Клинически проявляются лишь значительные нарушения внешнесекреторной функции.

В нормальных условиях в ацинусах поджелудочной железы продуцируется секрет жидкой консистенции, богатый ферментами. При продвижении секрета по выводному протоку происходит его обогащение водой и анионами, и он становится еще более жидким. При муковисцидозе в связи с нарушением структуры и функции трансмембранного регулятора (хлоридного канала) в секрет поджелудочной железы не поступает достаточного количества жидкости, он становится вязким, и скорость его продвижения по выводному протоку резко замедляется. Белки секрета осаждаются на стенках мелких выводных протоков, в результате чего развивается их обструкция. По мере прогрессировали заболевания в конечном итоге развиваются деструкция и атрофия ацинусов — формируется хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы. Это получает клиническое отражение в развитии синдромов мальдигестии и мальабсорбции. Панкреатическая недостаточность является основной причиной мальабсорбции жира при муковисцидозе, однако, как правило, это наблюдается при значительно выраженном дефиците липазы. Forsher и Durie (1991) указывают, что при полном отсутствии панкреатической липазы жир расщепляется и усваивается на 50-60%, что обусловлено наличием желудочной и слюнной (подъязычной) липаз, активность которых близка к нижней границе нормы. Наряду с нарушением расщепления и всасывания жиров отмечается нарушение расщепления и реабсорбции белков. С калом теряется около 50% белка, поступающего с пищей. Всасывание углеводов страдает в меньшей мере несмотря на дефицит α-амилазы, однако может значительно нарушаться метаболизм углеводов.

Поражение поджелудочной железы выражается в развитии синдрома мальдигестии и мальабсорбции со значительным похуданием, обильным жирным стулом.

Развитию синдромов мальдигестии и мальабсорбции способствует также тяжелое нарушение функции кишечных желез, нарушение выделения кишечного сока и снижение содержания в нем кишечных ферментов.

Синдромы мальдигестии и мальабсорбции называют также кишечной формой муковисцидоза.

Нарушение инкреторной функции поджелудочной железы (сахарный диабет) наблюдается у больных муковисцидозом на поздних стадиях заболевания (у 2% детей и у 15% взрослых)

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Поражение печени и желчевыводящих путей

У 13% больных смешанной и кишечной формой муковисцидоза развивается цирроз печени. Он наиболее типичен для мутаций W128X, дельта-Р508 и Х1303К. У 5-10% больных обнаруживается билиарный цирроз печени с портальной гипертензией. По данным Welch, Smith (1995) клинические, морфологические, лабораторные, инструментальные признаки поражения печени обнаруживаются у 86% больных муковисцидозом.

У многих больных муковисцидозом развивается также хронический холецистит, часто калькулезный.

Нарушение функции половых желез

У больных муковисцидозом может наблюдаться азооспермия, что является причиной развития бесплодия. Сниженная фертильность характерна также для женщин.

что это за болезнь, симптомы у взрослых и причины

Муковисцидоз (другое название: кистозный фиброз) — это прогрессирующее генетическая болезнь, которую вызывают постоянные инфекции в ЖКТ и легких, ограничивая функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта.

У людей с муковисцидозом дефектный ген, характеризуется густым липким нарастанием слизи в органе воздушного дыхания, поджелудочной железе и других органах. В легких слизь закупоривает дыхательные пути и удерживает бактерии, приводящие к инфекциям, обширному повреждению легких и, в конечном счете, дыхательной недостаточности.

В поджелудочной железе слизь предотвращает выделение пищеварительных ферментов позволяющих организму разрушать пищу и поглощать жизненно важные питательные вещества.

Классификация

Болезнь может иметь множество проявлений с различной степенью выраженности. Классификация муковисцидоза включает в себя следующие формы:

  1. Легочная форма – диагностируется приблизительно в 20% случаев и характеризуется поражением легких. Чаще всего недуг выявляется в первые годы жизни малыша, у которого вследствие нехватки кислорода отмечаются симптомы нарушений со стороны практически всех внутренних органов;
  2. Кишечная форма – встречается приблизительно у 10% больных. Первые признаки этой разновидности муковисцидоза отмечаются, как правило, в возрасте полугода, когда ребенка переводят на искусственное питание. У него должным образом не перевариваются продукты питания, развивается гиповитаминоз, возникают нарушения кала и явные признаки отставания физического развития;
  3. Смешанная форма – диагностируется чаще всего (примерно у 70% больных) и характеризуется одновременным поражением бронхолегочной системы и ЖКТ;
  4. Стертые формы – могут проявляться бронхитами, синуситом, бесплодием у мужчин и женщин, циррозом печени;
  5. Мекониальный илеус – непроходимость кишечника у новорожденных, вызванная закупоркой меконием конечного отдела подвздошной кишки.

Причины развития болезни

Точно установлено, что болезнь муковисцидоз (кистозный фиброз — КФ) является генетическим заболеванием, то есть передается по наследству (ей нельзя заразиться, болезнь нельзя спровоцировать следуя вредному образу жизни или работой). Известно, что причины болезни не имеет связи с полом – шансы заболеть у мужчин и женщин равны. Тип передачи генетического дефекта является рецессивным, то есть не главным. Такие болезни закодированы в генетическом материале, если они не встречаются у обоих родителей, а только у одного из них, то дети будут фенотипически здоровы. Четверть наследников будут абсолютно здоровы, половина — содержать ген муковисцидоза в хромосомном материале.

Примерно 5% взрослого населения земного шара хранят информацию об этой болезни в своих генах. Если ребенок рождается у пары, где оба родителя обладают поврежденной хромосомной информацией, то он болеет муковисцидозом в одной четверти случаев. Вот такой тип передачи генетических болезней и называется рецессивным.

Также нет никакой связи с полом, поскольку материал содержится не в половых хромосомах. Рождается одинаковое количество больных этой болезнью мальчиков и девочек. Никакие дополнительные факторы здесь не играют роли. Не оказывают влияние ни течение беременности, состояние здоровья матери или отца, условия жизни или труда. Это болезнь обусловлено генетически.

В начале девяностых годов прошлого века произошел прорыв в диагностике болезни. Было точно установлено, что мутировавший ген находится в седьмой хромосоме. Вследствие мутации происходит нарушение синтеза белковой субстанции, в результате чего увеличивается вязкость секрета, изменение его физических и химических свойств. Природа возникающей мутации, почему она закрепляется в генетическом материале — ответы на эти вопросы до конца не выяснены.

Симптомы муковисцидоза

Общие признаки муковисцидоза у взрослых и детей:

  • отставание в физическом развитии,
  • рецидивирующие хронические заболевания органов дыхания,
  • полипы носа,
  • упорно текущий хронический гайморит,
  • хронический бронхит,
  • рецидивирующий панкреатит,
  • дыхательная недостаточность.

Проявления муковисцидоза связаны с дефектом синтеза белка, выполняющего роль хлоридного канала, участвующего в водно-электролитном обмене клеток дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, печени, половой системы. В итоге сгущается секрет большинства желез внешней секреции, затрудняется его выделение, в органах возникают изменения, наиболее серьезные – в бронхолегочной системе.

В стенках бронхиального дерева развивается хроническое воспаление различной выраженности, разрушается соединительнотканный каркас, формируются бронхиоло- и бронхоэктазы. В условиях постоянной закупорки вязкой мокротой бронхоэктазы становятся распространенными, нарастает гипоксия, развивается легочная гипертензия и так называемое «легочное сердце».

Бронхолегочные изменения преобладают в картине заболевания и определяют прогноз у 95 % пациентов.

У 1/3 больных наблюдается выпадение прямой кишки, но при назначении адекватной дозы современных пищеварительных ферментов это осложнение самостоятельно проходит через 1,5–2 месяца.

У больных школьного возраста первыми проявлениями муковисцидоза могут быть «кишечные колики», которые вызывают вздутие живота, повторные рвоты, запоры.

После назначения ферментов кишечные проявления отодвигаются на второй план, уступая место легочным. Обычно постепенно развивается хронический бронхит. Уже в периоде новорожденности и грудном возрасте возникает кашель, приступы удушья, одышка, иногда рвота. Периодически возникает мучительный сильный кашель, особенно по ночам. Мокрота вязкая, иногда гнойная.

Так как поражаются все органы, содержащие слизеобразующие железы, типичны колитический синдром, хронический холецистит, синуситы.

Фото

Чтобы ориентировочно понимать, что такое муковисцидоз фото больных взрослых размещены на многих сайтах. Это позволяет узнать, как визуально выглядят эти больные. Визуально на фото эти люди могут отличаться излишней худобой, отличительным моментом являются пальцы. При муковисцидозе. Фото наглядно показывает, как они выглядят у людей с такой патологией.

Конечные фаланги пальцев у больных муковисцидозом деформированы и имеют вид барабанной палочки, в последствие так и стали называть этот отличительный признак. А ногти из-за постоянной нехватки кислорода (гипоксии) имеют вид часовых стекол. В некоторых случаях отмечается деформация грудной клетки. Эти люди бледные, из-за постоянной гипоксии и авитаминоза. Если встретить их не на фото можно заметить, что их волосы блеклые, сухие и ломкие.

Диагностика

Для выявления заболевания врач проводит комплексный анализ имеющейся клинической картины. Стоит отметить, что чем раньше будет начато адекватное лечение, тем выше шансы больного на продолжительную нормальную жизнь. Главным диагностическим исследованием, позволяющим определить муковисцидоз, является потовая проба. Ее можно проводить детям старше 7 дней. Это исследование предполагает введение в кожу особого препарата, способствующего активизации работы потовых желез. В некоторых случаях это исследование необходимо проводить несколько раз.

Врача педиатра и гастроэнтеролога может насторожить повышенная концентрация в выделившемся секрете натрия. В настоящее время известно, что это исследование может быть непоказательным при наличии ряда других заболеваний, в том числе СПИДа, гипотиреоза, мукополисахаридоза, нервной анорексии, нефрогенного несахарного диабета, недостаточности функции надпочечников, синдроме Дауна и т.д.

Нередко для определения характера заболевания проводятся:

  • общие анализы крови и мочи
  • бакпосев мокроты;
  • рентгенография;
  • бронхоскопия;
  • капрограмма;
  • спирометрия.

В настоящее время для подтверждения диагноза активно используются неонатальные, перинатальные и генетические тесты. Кроме того, показательным являются исследования функции поджелудочной железы. Правильная и своевременная оценка состояния может быть начата необходимая терапия.

Осложнения

Дети, больные муковисцидозом, имеют массу осложнений в организме, которые и приводят впоследствии к летальному исходу. Тяжелые патологии возникают при отсутствии лечения или его частом прерывании, несоблюдении рекомендаций врача.

Во всех железах, вырабатывающих ферменты в организме, образуется вязкая слизь. Нарушение секреции ферментов приводит к поражению органов.

  • Со стороны бронхолегочной системы: артериальная гипертензия, экзема бронхолегочных долей, астма, синуситы, бронхоэктатическая болезнь, развитие в легких бактериальной деструкции, СД, бронхиты, пневмонии, пневмоторакс, ателектазами, пневмосклероз, дыхательная недостаточность и многие другие.
  • Поражение легких влияет на работу сердца, функции сердечно-сосудистой системы нарушаются. Осложнения: «легочное» сердце, сердечная недостаточность.
  • Поджелудочная железа не выделяет достаточное количество ферментов, что приводит к поражению кишечника, нарушению работы ЖКТ, поражению печени, сахарному диабету, кишечной непроходимостью, циррозу печени.
  • Муковисцидоз у женщин, как и у мужчин может стать причиной бесплодия.

Наблюдается фиброз в различных органах, когда соединительная ткань разрастается и заменяет собой нормальные клетки.

Лечение муковисцидоза

Муковисцидоз нельзя вылечить раз и навсегда. Тем не менее, симптоматическое лечение значительно продвинулось за последние годы.

В ходе лечения необходимо преследовать следующие цели: предотвращение и контроль инфекционных заболеваний легких, своевременная санация бронхиального дерева от густой слизи, предотвращение развития патологии пищеварительного тракта, обеспечение достаточного и сбалансированного питания, и сведение к минимуму риска дегидратации организма. Для достижения наилучшего эффекта от терапии необходимо наблюдение несколькими специалистами: пульмонологом, гастроэнтерологом, физиотерапевтом и диетологом.

  1. Для удаления слизи из бронхиального дерева придумали несколько эффективных способов. Первое – это физические упражнения, направленные на улучшение общего кровообращения. Больным рекомендованы активные занятия спортом (фитнесс, легкая атлетика, танцы) но не в коем случае не профессиональные. Дыхательная гимнастика в определенном положении – головой вниз – помогает дренировать бронхи под действием силы тяжести и дыхательных вибраций. Ритмичные, контролируемые удары кулаком в область груди так же способствует более легкому отхождению мокроты.
  2. Медикаментозное лечение включает в себя несколько групп препаратов, направленных на все звенья симптомокомплекса при муковисцидозе. Муколитики – препараты способствующие разжижению мокроты. Один из самых известных и эффективных препаратов является «АЦЦ» или Ацетилцистеин.
  3. Антибактериальные препараты являются основным средством борьбы с легочной инфекцией. При данной патологии используются различные группы (цефалоспорины 2 – 3 поколения, респираторные фторхиналоны). Прием препаратов внутрь используется для лечения легких инфекций. Ингаляционные антибиотики могут быть использованы для предотвращения или контроля инфекций, вызванных бактериями Pseudomonas.
  4. Противовоспалительные препараты могут помочь уменьшить отек дыхательных путей в связи с длительно протекающей инфекцией. Бронходилятаторы влияют на просвет бронхов и помогают расслабить бронхиальные мышцы. Данная группа препаратов часто используется ингаляционно. При развитии более тяжёлой степени может понадобиться проведение кислородотерапии. Данное лечение осуществляется при помощи масочного кислорода.
  5. Самым радикальным методом лечения муковисцидоза является пересадка легких от умершего донора.
  6. При недостаточной функции поджелудочной железы может потребоваться назначение ферментных препаратов таких как «Креон». Это препарат, содержащий ферменты в определенной дозировке и помогающий компенсировать недостаток собственных ферментов.

Прогноз при данной патологии очень не благоприятный. Функция легких часто начинает снижаться еще в раннем детстве. С течением времени повреждения легких могут вызвать серьезные проблемы с дыханием. Дыхательная недостаточность является наиболее частой причиной смерти у людей с муковисцидозом.

Своевременно начатое лечение улучшает прогноз. При правильном образе жизни и соблюдении всех врачебных рекомендаций люди с кистозным фиброзом доживают в среднем до 50 лет.

Кинезиотерапия

Помимо применения лекарств для восстановления дыхания, определенного эффекта можно добиться от немедикаментозной методики, которая называется «Кинезиотерапия». Дословно этот термин обозначает «лечение движением». Это комплекс мероприятий которые механически воздействуют на грудную клетку и улучшают продвижение слизи в полости дыхательных путей.

Что относится к кинезиотерапии? В настоящее время, выделяют следующие способы:

  • Перкуссионный массаж – в положении пациента сидя, выполняются ритмичные похлопывающие удары по грудной клетке. Как правило, начинают с передней поверхности, а затем переходят на спину. Для его выполнения не обязательно привлекать специалиста – после несложного обучения у врача, его могут выполнять даже члены семьи больного;
  • Активное дыхание – обычные глубокие дыхательные движения, которые заставляют бронхи периодически расширяться/сокращаться, что улучшает пассаж жидкости по ним;
  • Постуральный дренаж – выполняется пациентом самостоятельно. Для этого необходимо положить ноги на возвышенную поверхность и активно откашливать мокроту в положении лежа, переворачиваясь с живота на бок. Доказано, что благодаря этой простой манипуляции можно значительно улучшить эффект от лекарств;
  • Приборы для компресионно-вибрационного воздействия – в настоящее время, разработана специальная аппаратура, которая воздействует вибрацией на грудную клетку, разбивая цельные слизистые образования на отдельные части. Однако в РФ эти приборы не распространены.

Очень важно, чтобы лечение муковисцидоза у детей и взрослых проводилось с использованием всех доступных методик, до улучшения самочувствия пациента. Так как это тяжелая неизлечимая болезнь с постоянным возникновением обострений, не следует пренебрегать рекомендациям врача, даже если они кажутся незначительными (в отношении диеты, кинезиотерапии и т.д.).

Профилактика

Поскольку муковисцидоз является наследственным заболеванием, вызванным мутацией гена CFTR, избежать возникновения болезни невозможно. Единственной профилактической мерой для рождения больного ребенка является прохождение генетического анализа при планировании зачатия или пренатальный тест, позволяющий определить мутацию гена еще в период внутриутробного развития плода. Семейные пары, в которых кто-то один из партнеров или сразу оба человека являются носителями дефектного гена или больны муковисцидозом, должны осознавать риск рождения ребенка с таким же диагнозом. Поэтому прежде чем планировать зачатие, необходимо посетить врача и пройти назначенное им обследование.

Профилактика осложнений при диагнозе «муковисцидоз» предполагает четкое выполнение всех назначений лечащего врача. Медикаментозная терапия, физиопроцедуры и здоровый образ жизни позволят замедлить прогрессирование болезни и продлить жизнь пациента. Также немаловажным является соблюдение личной гигиены. Это уменьшит риск проникновения в ослабленный основной болезнью организм вирусных инфекций, бактерий и других патогенных микроорганизмов.

Для профилактики инфекционных заболеваний детям, больным муковисцидозом, так же, как и здоровым, показана вакцинация. С помощью своевременной вакцинации можно предотвратить осложнения многих «детских» болезней, например, кори или коклюша. Детям с диагнозом «муковисцидоз» необходимо соблюдать график вакцинации, учитывая при этом текущее состояние организма. Также им рекомендовано регулярное введение вакцин против гриппа.

Важной профилактической мерой, позволяющей предотвратить осложнения со стороны бронхолегочной системы, является ограждение ребенка от явных контактов с возможными источниками инфицирования. Дети, больные муковисцидозом, могут посещать дошкольные и общеобразовательные учреждения, но в периоды сезонных эпидемий ОРВИ следует воздержаться от пребывания в больших коллективах.

Для профилактики осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта огромную роль играет строгое соблюдение диеты, прием ферментосодержащих препаратов строго по графику и ведение здорового образа жизни. Взрослые пациенты должны полностью отказаться от употребления алкоголя и курения. По любым вопросам, возникающим в быту, необходимо советоваться с лечащим врачом и прислушиваться ко всем его рекомендациям.

Муковисцидоз – что за болезнь?

Муковисцидоз – одно из самых коварных генетических заболеваний. Отчасти потому, что предугать его появление практически невозможно. Больные дети чаще всего рождаются у совершенно здоровых родителей. Еще 50 лет назад о причинах этого недуга врачам оставалось только догадываться. Сегодня медицина заметно продвинулась вперед и знает, как помочь таким людям.


Что такое муковисцидоз?

При муковисцидозе железистые клетки разных органов продуцируют большое количество густого, трудноотделяемого секрета.

Муковисцидоз – заболевание, при котором изначально нарушается работа органов секреции (или по-другому, желез). Вслед за ними начинают страдать и другие системы организма.

У здорового человека различные железы вырабатывают пищеварительные соки, слизь, пот, слезы, которые через специальные протоки выводятся на поверхность тела или попадают во внутренние органы (бронхи, кишечник и др.). Все эти выделения (секреты) выполняют жизненно важные функции. Так, например, слеза увлажняет роговицу, а бронхолегочная слизь выводит из дыхательных путей пыль и бактерии.

У больного муковисцидозом секреты тоже вырабатываются, но гораздо более вязкие и густые, поэтому они с трудом продвигаются по протокам и каналам, «склеиваются» и формируют пробки. Чаще всего такие пробки образуются в дыхательных путях и желудочно-кишечном тракте, вследствие чего у пациентов возникают проблемы с дыханием и пищеварением.


Причины болезни

Муковисцидоз передается по наследству. По данным статистики, поврежденные гены, которые могут вызывать недуг, присутствуют в организме 5 % европейцев.

Однако их наличие еще не означает болезнь. Чтобы муковисцидоз развился, ребенок должен унаследовать «плохие» гены сразу от обоих родителей. Вероятность такого исхода в семье, где мама и папа являются носителями мутаций, составляет 25 %.

При этом необходимо понимать, что сами родители в большинстве случаев – это здоровые люди. И в их организме есть не только «поломанные», но и нормальные гены. Какие именно из них достанутся ребенку в процессе зачатия, проконтролировать невозможно.

Обнаружить скрытое присутствие генов муковисцидоза можно лишь с помощью специальных генетических тестов. Да и то не всегда. ДНК-диагностика нацелена на выявления 40 самых распространенных мутаций, хотя на самом деле их насчитывается около 2000.

Никаким образом болезнь ребенка не связана с вредными привычками родителей, стрессами или экологической ситуацией. Носителем патологии может оказаться любой человек.

Симптомы

Клиническая картина муковисцидоза очень разнообразна. Многое зависит от того, какая конкретно мутация досталась пациенту, поэтому и возраст, когда начинают проявляться первые признаки болезни, и сами эти признаки у разных людей могут различаться. У 70 % пациентов недуг выявляется в течение первых трех лет жизни.

Сразу после рождения у больных детей может обнаруживаться кишечная непроходимость. Она развивается из-за закупорки кишечного канала слишком густым первородным калом – меконием. Такое состояние возникает у 15 % детей с муковисцидозом и носит название мекониального илеуса.

Позже появляются и другие симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. Из-за плохой работы поджелудочной железы организм новорожденных плохо переваривает жиры грудного молока, поэтому стул у них маслянистый, частый, зловонный. Такие дети обладают большим аппетитом, при этом очень плохо набирают в весе. У некоторых из-за повышенного газообразования сильно вздувается живот.

Показательным симптомом муковисцидоза на первом году жизни становится частый кашель. Железы бронхолегочной системы у больных детей выделяют много клейкой слизи, которая забивает бронхи и их более мелкие ответвления – бронхиолы. Этот процесс препятствует нормальному дыханию. В слизистых пробках начинают размножаться патогенные микробы – стафилококки, синегнойная и гемофильная палочки, пневмококки. Пациент страдает от частых бронхитов и пневмоний.

Постепенно добавляются одышка, слабость, деформируется грудная клетка (она становится бочкообразной). На поздних стадиях пациенты страдают от тяжелой легочной недостаточности. Могут развиться эмфизема и пневмосклероз.

В зависимости от того, какие именно симптомы преобладают у больного, принято говорить о кишечной или легочной форме недуга, хотя в большинстве случаев врачам приходится иметь дело со смешанной (кишечно-легочной) формой заболевания. По данным разных авторов, она диагностируется у 60–70 % пациентов.

Не менее важным признаком муковисцидоза служит изменение состава потовой жидкости. По сравнению с нормой количество натрия в ней повышается в несколько раз. Поэтому если больной начинает усиленно потеть (в жаркую погоду, во время физических нагрузок), у него может развиться солевая недостаточность, которая проявляется:

  • судорогами,
  • болями в животе,
  • вялостью,
  • повышением температуры,
  • обезвоживанием.

Следует отметить, что все описанные выше симптомы – это проявления наиболее распространенных и тяжелых мутаций. Существуют и более легкие («стертые») разновидности недуга. Они протекают по типу хронического панкреатита или бронхита.

Диагностика

Еще в роддоме у новорожденного берут кровь из пятки и определяют в ней уровень иммунореактивного трипсина. Если он превышает нормальные значения, ребенка прицельно обследуют на муковисцидоз.

Раньше диагностику муковисцидоза проводили только при наличии признаков заболевания. Сейчас в большинстве стран, включая Россию, анализы на выявление недуга делают всем детям на 4–5-й день после рождения.

Для этого у новорожденного берут кровь из пятки и определяют в ней уровень фермента поджелудочной железы (иммунореактивного трипсина). Если его количество оказывается выше нормы, ребенка отправляют на потовую пробу – основной анализ для диагностики муковисцидоза.

Чтобы выполнить пробу, малышу в кожу вводят лекарственный препарат – пилокарпин, который стимулирует работу потовых желез. При помощи марлевой салфетки пот собирают, затем определяют в нем количество солей. Диагноз подтверждается, если общее содержание солей превышает 60 ммоль/л.

В случае, если в семье уже рождались дети с муковисцидозом и беременная женщина хочет исключить рождение еще одного больного ребенка, выполняют пренатальную диагностику. Процедура заключается в проколе плодных оболочек и взятии небольшого объема околоплодных вод для проведения ДНК-теста. Генетический анализ делают на 8–10-й неделе беременности.

По мере роста больного ребенка периодически проводят дополнительные обследования, которые помогают оценить степень поражения легочной ткани:

Постоянные наблюдения за бронхолегочной системой необходимы для предупреждения осложнений.

Лечение

Полностью побороть муковисцидоз пока возможным не представляется. Однако существует поддерживающее лечение, которое позволяет пациентам вести такую же активную жизнь, как и здоровым людям.

При легочной форме недуга терапия направлена на разжижение мокроты в бронхах и борьбу с инфекцией.

Для очищения дыхательных путей от слизи пациенту назначают муколитики. Приниматься они должны ежедневно в течение всей жизни. Основной препарат, рекомендуемый при муковисцидозе, – Пульмозим. Более предпочтителен его ингаляционный способ приема. Для проведения процедур могут быть использованы ингаляторы-дозаторы или небулайзеры. Конкретный прибор подбирает лечащий врач.

Дополнительно для облегчения дыхания выписывают ингаляционные бронходилататоры (Вентолин, Атровент). Их полезно применять перед лечебной гимнастикой.

В тяжелых случаях назначаются гормональные кортикостероидные препараты (Пульмикорт). Они уменьшают отек и воспаление слизистой дыхательных путей.

При первых признаках инфекции требуется прием антибиотиков. Выбор средства зависит от результатов посева мокроты. Этот анализ необходимо сдавать всем пациентам раз в 3 месяца даже при хорошем самочувствии. Продолжительность курса антибактериальной терапии составляет не менее 3 недель. Препараты могут применяться перорально, внутривенно или ингаляционно.

Очень важно использовать кинезитерапию – особый комплекс дыхательных упражнений, который улучшает эвакуацию мокроты из бронхов. Пациентов обучают гимнастике инструктора медицинских учреждений. Тренировки должны проводиться ежедневно в течение 20–60 минут, перерывы недопустимы.

Полезны при муковисцидозе такие занятия спортом, как езда на велосипеде, верховая езда, плавание, бег. Физические нагрузки улучшают функцию легких и укрепляют дыхательные мышцы, что наилучшим образом отражается на здоровье пациентов.

О том, что такое муковисцидоз и как с ним бороться, в программе «Жить здорово!»:



Смотрите популярные статьи


что это за болезнь, симптомы и лечение, причины возникновения

1

Определение болезни

Муковисцидоз — это заболевание, в основе которого лежит дефект экзокринных желез. Данный термин распространен в России и странах Европы. В Америке, Канаде, Австралии принято обозначать это заболевание «кистозный фиброз поджелудочной железы».

Суть патологии — дисфункция экзокринных желез, вызванная дефектом их развития. В результате железы, находящиеся в стенке бронхов, кишечника, поджелудочной железы, выделяют в просвет этих органов чрезмерное количество слизи. Это приводит к нарушению работы указанных органов и развитию вторичных патологических состояний.

Заболевание хроническое, с постоянным прогрессированием. Относится к разряду неизлечимых, проводится лишь симптоматическая терапия.

Симптомы, формы и лечение муковисцидоза у детей

2

Причины возникновения и механизм развития

Причиной развития заболевания является генетическая мутация. Располагается этот ген в длинном плече 7-й хромосомы. В результате мутации нарушается строение и функция белка, за образование которого отвечает этот ген. Белок располагается в слизистой оболочке бронхов, поджелудочной железы, кишечника, мочевыводящих путей. Функция белка заключается в регуляции образования межклеточной жидкости.

Ген является рецессивным, поэтому у ребенка заболевание может возникнуть только в том случае, если и мать, и отец — носители мутантного гена. Вероятность рождения больного малыша составляет 25%. В остальных случаях ребенок будет только носителем, клинических проявлений не будет.

Дефект образования белка приводит к усиленной выработке секрета экзокринных желез. Кроме этого, изменяются физические свойства слизи — она становится очень густой, затрудняется ее эвакуация из желез. Постепенно это приводит к развитию вторичных патологий в вышеуказанных органах. Наибольшим изменениям подвергается бронхолегочная система. Это определяет симптоматику муковисцидоза.

У пациентов с муковисцидозом значительно страдает иммунитет:

  • подавлен местный иммунитет;
  • снижается защита от вирусов;
  • прекращается продукция интерферона;
  • уменьшается количество и активность макрофагов;
  • подавлена функция лейкоцитов.

Наблюдается задержка развития ткани поджелудочной железы. Экзокринные участки, продуцирующие ферменты, замещаются жировой и соединительной тканью. В итоге к десятилетнему возрасту развивается сахарный диабет. У взрослых пациентов наблюдается хронический панкреатит.

Поражение бронхолегочной системы связано с нарушением оттока слизи. Густая вязкая мокрота застаивается в мелких бронхиолах. Это приводит к развитию воспалительного процесса, присоединению вирусной и бактериальной микрофлоры. Длительный застой мокроты вызывает изменения стенки бронхов. Она становится истонченной, местами образуются мешотчатые выпячивания — бронхоэктазы. В них также происходит скопление мокроты, что может привести к появлению абсцессов.

Нередки при муковисцидозе изменения в гепатобилиарной системе. Они проявляются образованием участков цирроза в печени, закупоркой желчных протоков. Развивается холангит, гепатит, билиарный цирроз. Застой желчи приводит к расширению воротной вены.

Причины и методы лечения кашля у ребенка

3

Клиническая картина

Симптоматика заболевания очень разнообразна, зависит от возраста больного, степени тяжести муковисцидоза, развития осложнений. Выделяют несколько форм муковисцидоза в зависимости от того, поражение какой системы преобладает:

  • легочная форма наблюдается у 15-20% больных;
  • кишечная форма самая редкая, встречается в 5% случаев;
  • наиболее распространена смешанная форма — у 75-80% пациентов.

Гораздо реже встречаются печеночная и электролитная формы, мекониевая непроходимость, атипичные варианты течения муковисцидоза.

Классификация муковисцидоза строится на выраженности бронхолегочной симптоматики. В течении болезни выделяют 4 стадии.

Стадия Характерные проявления
Первая стадия. Симптоматика непостоянная, преобладает упорный сухой кашель. Одышки практически нет, только при тяжелой физической нагрузке. Длительность этой стадии около 10 лет.
Вторая стадия. Формируется хронический обструктивный бронхит, кашель переходит во влажный с большим количеством мокроты. При умеренной физической нагрузке появляется одышка. Наблюдается характерный внешний вид. Стадия может длиться до 15 лет.
Третья стадия. Появляются осложнения в виде пневмофиброза, ателектазов. Формируются дыхательная и сердечная недостаточность. Продолжается эта стадия в течение 5 лет.
Четвертая стадия. Тяжелая легочная и сердечная недостаточность, продолжается несколько месяцев, в большинстве случаев заканчивается летально.

Заболевание не всегда протекает строго по указанным стадиям. У части больных муковисцидоз имеет молниеносное течение. У некоторых не наблюдается бронхолегочной симптоматики, а преобладает кишечная. Некоторые стадии могут отсутствовать, а заболевание начинается со второй или третьей.

Заболевания и патологические состояния, при которых давит в горле в районе кадыка

4

Симптоматика у детей

Характерно постепенное начало заболевания в виде развития хронического бронхита. У детей раннего возраста может наблюдаться острое начало по типу пневмонии. Бронхолегочная форма муковисцидоза проявляется следующими симптомами:

  • повышенная утомляемость, вялость ребенка;
  • плохая прибавка в массе;
  • постоянное покашливание, периодически переходящее в коклюшеподобные приступы;
  • кашель сопровождается одышкой, цианозом кожных покровов;
  • во время кашля выделяется мокрота, постепенно становящаяся все более густой и вязкой.

Обострение симптомов вызвано респираторными инфекциями. Протекают они по бронхолитическому или пневмоническому типу. Характеризуются тяжелым течением, трудно поддаются лечению, нередко переходят в хроническую форму.

При любой форме муковисцидоза наблюдаются синуситы, полипозы слизистых. Заполнение лeгких слизью приводит к появлению гипоксии. Ребeнка беспокоит одышка даже в покое. Кожные покровы цианотичны, отмечается учащенное сердцебиение. Постепенно развиваются признаки легочной и сердечной недостаточности. Дети с муковисцидозом значительно отстают в физическом и интеллектуальном развитии, имеют типичный внешний вид. Кожа сухая и шелушится, волосы и ногти ломаются.

При кишечной форме муковисцидоза у детей первого месяца жизни наблюдаются изменения стула. Каловые массы обильные, имеют дурной запах и вязкую консистенцию. Частота и объeм испражнений в несколько раз превышают возрастную норму. Как только прекращается естественное вскармливание, муковисцидоз начинает прогрессировать.

Особая форма заболевания — мекониевая непроходимость. Проявляется она практически с рождения ребенка. Меконий — это кал, состоящий из околоплодной жидкости и кишечной слизи. Из-за повышенной вязкости эта масса застаивается в кишечнике и происходит его закупорка. Предположить такое состояние можно на основании следующих признаков:

  • отсутствие отхождения мекония в первый день жизни ребенка;
  • на второй день ребенок становится беспокойным, кричит, срыгивает молоко;
  • вскоре появляется рвота, вздутие живота, ребенок становится вялым и неподвижным;
  • при осмотре отмечается падение артериального давления, тахикардия, бледность кожных покровов, появляется защитное напряжение мышц брюшной стенки.

Данное состояние требует неотложного хирургического вмешательства.

Существует и стертая форма муковисцидоза. Выраженных клинических проявлений при этом нет, однако ребенок часто болеет респираторными инфекциями, у него имеется хронический синусит, бронхит.

5

Проявления у взрослых

У взрослых людей дебют муковисцидоза выявляется редко. Обычно это переход заболевания из детской формы во взрослую. Характерны те же симптомы, что и у детей — нарушения работы бронхолегочной системы, расстройства пищеварения. У мужчин и женщин наблюдается бесплодие. Мужское бесплодие связано с дефектами семенного канатика, в результате чего нарушается сперматогенез. Женское бесплодие вторично — яйцеклетки и половые гормоны вырабатываются, но значительно повышена вязкость цервикальной слизи, что затрудняет проникновение сперматозоидов.

Для бронхолегочной формы характерно развитие хронического обструктивного бронхита, рецидивирующих пневмоний. Наслоение микробной флоры приводит к формированию очагов хронической инфекции. В некоторых случаях возможно развитие инфекционно-токсического шока, сепсиса. Легочная ткань постепенно деформируется, образуются участки пневмосклероза. Это становится причиной формирования хронической дыхательной и сердечной недостаточности.

При кишечной форме преобладают гнилостные процессы в ЖКТ. Это приводит к хроническому расстройству стула — учащение до 5-6 раз в день, жидкая или полужидкая консистенция. Вследствие постоянной диареи происходит выпадение прямой кишки, формирование геморроидальных узлов. Аппетит при этом остается в норме, в некоторых случаях даже повышенным. На фоне этого происходит снижение массы тела вплоть до кахексии. У большинства пациентов отмечается увеличение печени, что является признаком холестаза. Исходом становится развитие билиарного цирроза. Еще одним характерным признаком является расширение воротной вены — портальная гипертензия. Это приводит к асциту — накоплению жидкости в брюшной полости. У некоторых больных количество жидкости может достигать 25 литров.

6

Диагностика

Диагностика муковисцидоза комплексная и заключается в определении типичных клинических симптомов, проведении лабораторных и инструментальных исследований.

Клинические проявления Лабораторные исследования Инструментальные исследования
Наличие у ребeнка типичных бронхолегочных и кишечных изменений. Наличие у взрослых длительно и упорно протекающей симптоматики — полипозы слизистых, синусит, панкреатит, бронхит, мужское и женское бесплодие. Потовый тест — проводится исследование содержания хлоридов в потовой жидкости. При муковисцидозе оно превышает 60 ммоль/л. При бронхоскопии и гастроскопии обнаруживается большое количество густой вязкой слизи, признаки хронического воспалительного процесса.

Диагноз муковисцидоза нельзя поставить на основании какого-то одного из вышеперечисленных признаков. Клиническая симптоматика неспецифична и может наблюдаться при разных заболеваниях. Потовый тест бывает положительным при многих наследственных патологиях. Поэтому диагноз устанавливается при совокупности клинических признаков, положительного потового теста и подтверждается данными инструментальных исследований.

Подозрение на муковисцидоз у детей и взрослых должно возникать при наличии следующих состояний:

  • мекониевая непроходимость у ребенка;
  • длительное расстройство стула;
  • выпадение прямой кишки;
  • хронический панкреатит;
  • пневмония с приступообразным кашлем и длительным течением;
  • хронический обструктивный бронхит;
  • цирроз печени;
  • дебют сахарного диабета в подростковом возрасте.

Людям с указанными симптомами должен быть проведeн потовый тест. В последние годы появился современный метод диагностики — исследование ДНК. Однако он не распространен широко из-за высокой стоимости.

7

Методы лечения

Лечить муковисцидоз сложно как в моральном, так и материальном плане. У больных должна иметься возможность госпитализироваться при необходимости в специализированный центр по лечению муковисцидоза. Раз в три месяца пациенты проходят диспансерное обследование, которое включает следующие процедуры:

  • оценка антропометрических данных;
  • измерение дыхательной функции — спирометрия;
  • общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови;
  • копрограмма;
  • иммунограмма;
  • УЗИ сердца;
  • рентгенография легких;
  • исследование мокроты на вирусную и бактериальную флору.

На основании данных обследования проводится коррекция лечения.

Возможности полностью излечить муковисцидоз на сегодняшний день нет. Вся терапия носит симптоматический характер и направлена на поддержание удовлетворительного качества жизни больного. Задачами терапии муковисцидоза являются:

  • удаление из бронхов вязкой гнойной мокроты;
  • лечение респираторной инфекции;
  • поддержание защитных сил организма;
  • психологическая реабилитация.

Больным назначается специальная диета с высоким содержанием белка, ограничением жиров и углеводов. Исключить из рациона требуется грубую клетчатку, молочные продукты. В большом количестве должны присутствовать яйца, рыба, мясо. Требуется употреблять достаточное количество жидкости и соли.

Медикаментозная терапия подразумевает назначение следующих препаратов:

  • пищеварительные ферменты — Креон, Фестал, Эрмиталь;
  • витаминно-минеральные комплексы;
  • средства для разжижения мокроты в виде ингаляций — АЦЦ, Флуимуцил;
  • антибиотики после определения чувствительности микробной флоры;
  • при поражении печени назначаются гепатопротекторы — Урсосан, Гептрал.

Улучшение отхождения мокроты и очищение бронхов достигается путем применения лечебной гимнастики, массажа, приемов постурального дренирования, дыхательных упражнений. Приемам гимнастики и постурального дренажа нужно обучать всех пациентов, в том числе и детей. Хорошим бронхолитическим эффектом обладает физиотерапия. Применяют электрофорез, УФО, ингаляции.

Тяжелые состояния, например дыхательная недостаточность, требуют госпитализации в реанимационное отделение.

8

Прогноз

Средняя продолжительность жизни больных муковисцидозом составляет 30 лет от выявления заболевания. Пациенты должны находиться на диспансерном учете и проходить регулярное обследование с коррекцией лечения при необходимости. Обязательны консультации психолога. Всем пациентам с этим заболеванием присваивается инвалидность.

В качестве профилактики муковисцидоза применяется генетическое консультирование. Оно назначается беременным женщинам, если в роду у нее или мужа были случаи этого заболевания. Проводится пренатальная диагностика, включающая УЗИ, исследование околоплодной жидкости, анализ крови плода. При выявлении у плода муковисцидоза рекомендуется прерывание беременности по медицинским показаниям.

Муковисцидоз — хронически протекающее генетическое заболевание с постоянным прогрессированием. Проявляется поражением всех внутренних органов, имеющих экзокринные железы. Лечение только симптоматическое, продолжительность жизни больных составляет 30-40 лет.

Диагностика муковисцидоза — как диагностируется МВ?

Существует три основных типа скрининга на муковисцидоз: тестирование на носительство, скрининг новорожденных и антенатальное тестирование. Поскольку в настоящее время скрининг новорожденных проводится у всех детей, рожденных в Великобритании, диагностика муковисцидоза в более позднем возрасте становится все менее распространенной — вы также можете узнать больше о поздней диагностике (также известной как диагностика во взрослом возрасте) на этой странице.

Испытания перевозчика

Если у кого-то есть история CF в своей семье, у партнера с CF или у ребенка с этим заболеванием, они могут пройти тестирование на носительство.Простая жидкость для полоскания рта или анализ крови могут определить, является ли человек носителем дефектного гена, вызывающего кистозный фиброз. Тестирование на носительство часто проводится для людей, которые думают о создании семьи и имеют родственника с муковисцидозом. Если вам нужна дополнительная информация о тестировании на носительство и генетическом скрининге, см. Наш информационный бюллетень.

Если кто-то несет дефектный ген, вызывающий МВ, будет ли у его ребенка заболевание?

Если оба родителя несут дефектный ген, при каждой беременности есть шанс, что ребенок родится с муковисцидозом.

Если оба родителя являются носителями дефектного гена, но не страдают муковисцидозом, ребенок имеет:

  • шанс родиться с муковисцидозом каждый четвертый,
  • два из четырех шансов быть носителем, как их родители, но не иметь заболевания, и
  • — это один из четырех шансов полностью избавиться от этого заболевания — не иметь CF и не быть носителем дефектного гена.

Если вы подумываете о скрининге носителей и у вас есть вопросы о процессе или о последствиях, если вы являетесь носителем дефектного гена, прочтите нашу информационную брошюру о генетическом скрининге или посетите нашу веб-страницу.

Скрининг новорожденных

С 2003 года в Шотландии и с 2007 года в остальной части Великобритании все новорожденные проходят скрининг на МВ с помощью пробы пятки. В результате у большинства детей диагноз МВ ставится вскоре после рождения (прокрутите вниз, чтобы узнать больше о диагнозе в более позднем возрасте).

Как работает тест на укол в пятку?

Тест на укол в пятку предлагается детям в возрасте пяти дней и включает взятие нескольких капель крови из пятки ребенка. Затем образец крови проверяется на несколько серьезных, но редких состояний, включая муковисцидоз.

Чтобы иметь муковисцидоз, человек должен иметь две копии дефектного гена (одна копия унаследована от матери, а другая — от отца). Существует множество различных типов неисправностей (мутаций), которые могут повлиять на ген, вызывающий кистозный фиброз. Тест на укол в пятку позволяет выявить наиболее распространенные мутации, но не все из них, поэтому человек с редкой генетической мутацией может не быть обнаружен тестом, а CF может быть диагностирован только в более позднем возрасте.

Положительный результат теста на укол в пятку предполагает, что у ребенка может быть кистозный фиброз, однако для подтверждения диагноза потребуются дополнительные тесты (см. Следующий раздел о потовом тесте).В этой брошюре Министерства здравоохранения Англии приводятся некоторые дополнительные сведения о получении положительного результата теста на укол в пятку.

Тест на укол в пятку также может выявить некоторых детей, у которых есть один дефектный ген, что означает, что они являются носителями гена муковисцидоза, но, как считается, не страдают этим заболеванием. Взгляните на полезную брошюру Public Health England по этой теме.

Что такое потовая проба?

Если у ребенка есть подозрение на муковисцидоз, в рамках последующего процесса скрининга может быть проведена потовая проба.У людей с МВ существует проблема с переносом хлоридов через клеточные мембраны, что приводит к более высоким концентрациям хлоридов (в виде соли) в поте. Тест на пот измеряет эту концентрацию и проводится путем сбора небольшого количества пота с руки или ноги.

Чтобы узнать больше о тесте на пот, загрузите наш информационный бюллетень или посетите нашу веб-страницу.

Антенатальное тестирование

Если вы знаете, что вы и ваш партнер являетесь носителями гена муковисцидоза и планируете беременность, подумайте о том, чтобы посетить генетического консультанта до того, как вы забеременеете.Они могут помочь вам узнать больше о вашей генетике и вариантах, которые могут быть у вас до и после беременности. Ваш терапевт может направить вас к консультанту по генетике.

Родителям, у которых, как считается, повышена вероятность рождения ребенка с муковисцидозом, во время беременности может быть предложена биопсия хориона или амниоцентез, чтобы определить, есть ли у ребенка заболевание. Вам не обязательно принимать предложение ни одного теста, это личное решение. Ранняя диагностика позволяет начать лечение при рождении, но обе эти процедуры сопряжены с риском выкидыша.Более подробную информацию о каждом тесте и связанных с ним рисках можно найти на веб-сайте NHS:

.

Антенатальное тестирование — это быстро развивающаяся область с новыми неинвазивными технологиями, которые теперь доступны для некоторых условий. Неинвазивное пренатальное тестирование (НИПД) и неинвазивная пренатальная диагностика (НИПД) возможны при муковисцидозе, но в настоящее время доступны только в частном порядке.

Диагноз в зрелом возрасте

С тех пор, как в 2007 году в стране был введен скрининг новорожденных, большинство случаев МВ в настоящее время диагностируется вскоре после рождения, но иногда заболевание может быть диагностировано только в более позднем возрасте.

Каковы причины поздней диагностики?

Есть несколько причин, которые могут объяснить, почему человеку с CF не был поставлен диагноз ранее.

  • Ген CF не был идентифицирован до 1989 года, и до этого времени тесты, используемые для подтверждения диагноза, не были столь надежными. Если человек родился до 1989 года, возможно, его состояние было сложнее диагностировать.
  • Дефектный ген, вызывающий МВ, может быть неисправен по-разному. Фактически, сейчас известно, что существует более 2000 мутаций, вызывающих кистозный фиброз.Если у кого-то есть очень редкая мутация, может быть труднее диагностировать.
  • Муковисцидоз может сильно различаться по степени тяжести и симптомам и может имитировать другие заболевания легких, такие как астма или бронхит, что затрудняет диагностику.

Чтобы узнать больше, загрузите наш диагноз в информационном бюллетене для взрослых.

Для получения дополнительной информации о поддержке, которую мы можем предложить, обратитесь в нашу службу поддержки по телефону 0300 373 1000 или по электронной почте [email protected]

Что такое муковисцидоз?

Ген, на который влияет CF, контролирует перемещение соли и воды в клетки и из них.Люди с муковисцидозом испытывают скопление густой липкой слизи в легких, пищеварительной системе и других органах, вызывая широкий спектр сложных симптомов, влияющих на все тело. Читайте дальше, чтобы узнать, как диагностировать CF, как лечить, как влияет на организм и что его вызывает.

Как диагностируется кистозный фиброз?

Муковисцидоз можно диагностировать во время скрининга новорожденных, который проводится как часть пробы пятки, которую проходят все дети в Великобритании, а положительные результаты проверяются с помощью пробы пота.Если у кого-то есть история CF в своей семье, у партнера с CF или у ребенка с этим заболеванием, они могут решить пройти тестирование на носительство, чтобы узнать, несут ли они дефектный ген, который может его вызвать, что требует только простого полоскания рта или анализ крови.

Существуют также способы проверки на МВ во время беременности, которые сопряжены с определенным риском и обычно проводятся только при беременностях с высокой вероятностью муковисцидоза. Узнайте больше о том, как диагностируется муковисцидоз с помощью скрининга новорожденных, тестирования на носительство и дородового тестирования, а также о том, как диагностируется это заболевание у взрослых.

Как лечится муковисцидоз?

Жизненно важно, чтобы люди с МВ получали соответствующее лечение, чтобы они могли жить более долгой и здоровой жизнью. Это лечение может принимать разные формы! Узнайте, какую роль играют лекарства, физиотерапия, питание и упражнения. У нас также есть информация о трансплантации и специализированной помощи. Получите последнюю информацию о четырех доступных в настоящее время точных лекарствах, которые устраняют первопричину CF: Kaftrio, Symkevi, Orkambi и Kalydeco.

Как муковисцидоз влияет на организм

Муковисцидоз вызывает выделение густой слизи в организме, которая может иметь широкий спектр эффектов. У всех с МВ будут несколько разное разнообразие и тяжесть симптомов. Взгляните на наше интерактивное тело, чтобы узнать больше и изучить, как CF влияет на легкие и пищеварительную систему, а также о других осложнениях, которые он может вызвать.

Каковы причины муковисцидоза?

Люди болеют МВ, потому что они унаследовали дефектный ген от обоих родителей.Узнайте больше о гене CF, генотипах и различных мутациях, которые есть у людей с CF.

Краткие сведения о муковисцидозе

Что такое муковисцидоз

Муковисцидоз — редкое генетическое заболевание. В первую очередь это влияет на дыхательную и пищеварительную системы. Симптомы часто включают хронический кашель, инфекции легких и одышку. Дети с муковисцидозом также могут иметь проблемы с набором веса и ростом.

Лечение направлено на поддержание чистоты дыхательных путей и правильное питание.Проблемы со здоровьем можно решить, но лекарства от этого прогрессирующего заболевания не существует.

До конца 20 века немногие люди с муковисцидозом доживали до детства. Улучшение медицинского обслуживания увеличило продолжительность жизни на десятилетия.

Муковисцидоз — редкое заболевание. Наиболее пострадавшая группа — кавказцы североевропейского происхождения.

Около 30 000 человек в США страдают муковисцидозом. Болезнь поражает примерно 1 из 2500–3500 белых новорожденных.Это не так часто встречается у других этнических групп. Он поражает примерно 1 из 17 000 афроамериканцев и 1 из 100 000 американцев азиатского происхождения.

По оценкам, 10 500 человек в Соединенном Королевстве болеют этим заболеванием. Около 4000 канадцев имеют это, а Австралия сообщает о 3300 случаях.

Во всем мире от 70 000 до 100 000 человек страдают кистозным фиброзом. Он поражает мужчин и женщин примерно с одинаковой скоростью.

В Соединенных Штатах ежегодно диагностируется около 1000 новых случаев. Около 75 процентов новых диагнозов ставятся в возрасте до 2 лет.

С 2010 года все врачи в Соединенных Штатах обязаны проверять новорожденных на муковисцидоз. Тест включает в себя забор крови из укола пятки. Положительный тест может сопровождаться «потовым тестом» для измерения количества соли в поте, что может помочь в диагностике муковисцидоза.

В 2014 году более 64 процентов людей с диагнозом муковисцидоз были диагностированы посредством скрининга новорожденных.

Муковисцидоз — одно из наиболее распространенных генетических заболеваний, угрожающих жизни, в Соединенном Королевстве.Примерно у 1 из 10 человек диагностируется до или вскоре после рождения.

В Канаде у 50 процентов людей муковисцидоз диагностируется к 6-месячному возрасту; 73 процента к 2 годам.

В Австралии у большинства людей муковисцидоз диагностируется в возрасте до трех месяцев.

Муковисцидоз может поражать людей любой национальности и в любом регионе мира. Единственные известные факторы риска — это раса и генетика. Среди кавказцев это наиболее распространенное аутосомно-рецессивное заболевание.Аутосомно-рецессивный генетический образец наследования означает, что оба родителя должны быть по крайней мере носителями гена. У ребенка разовьется заболевание, только если он унаследует ген от обоих родителей.

По словам Джона Хопкинса, риск определенных этнических групп, несущих дефектный ген, составляет:

  • 1 из 29 для кавказцев
  • 1 из 46 для латиноамериканцев
  • 1 из 65 для афроамериканцев
  • 1 из 90 для азиатов

Риск рождения ребенка с муковисцидозом составляет:

  • 1 из 2,500–3500 для европеоидов
  • 1 из 4–10 000 для латиноамериканцев
  • 1 из 15 000–20 000 для афроамериканцев
  • 1 дюйм 100000 для азиатов

Нет никакого риска, если оба родителя не несут дефектный ген.Когда это происходит, Фонд кистозного фиброза сообщает о схеме наследования детей как:

В Соединенных Штатах примерно 1 из 31 человека является носителем этого гена. Большинство людей даже не подозревают об этом.

Муковисцидоз вызывается дефектами гена CFTR. Известно более 2000 мутаций муковисцидоза. Большинство из них редки. Это наиболее распространенные мутации:

Трудно оценить стоимость лечения муковисцидоза. Он зависит от тяжести заболевания, места вашего проживания, страхового покрытия и доступных методов лечения.

В 1996 году расходы на здравоохранение для людей с муковисцидозом в США оценивались в 314 миллионов долларов в год. В зависимости от тяжести заболевания индивидуальные расходы составили от 6200 до 43 300 долларов.

В 2012 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило специальный препарат под названием ивакафтор (Калидеко). Он разработан для использования 4 процентами людей с муковисцидозом, у которых есть мутация G551D. Его цена составляет около 300 000 долларов в год.

Стоимость пересадки легкого варьируется от штата к штату, но может достигать нескольких сотен тысяч долларов.Лекарства для трансплантации нужно принимать пожизненно. Затраты на трансплантацию легких могут составить 1 миллион долларов только за первый год.

Расходы также различаются в зависимости от медицинского страхования. По данным Фонда муковисцидоза, в 2014 году:

  • 49 процентов людей с муковисцидозом в возрасте до 10 лет были охвачены программой Medicaid
  • 57 процентов в возрасте от 18 до 25 лет были покрыты планом медицинского страхования родителей
  • 17 процентов в возрасте от 18 до 64 лет были застрахованы по программе Medicare

Австралийское исследование 2013 года показало, что среднегодовые медицинские расходы на лечение муковисцидоза составляют 15 571 доллар США.С. долларов. Стоимость варьировалась от 10 151 до 33 691 долларов в зависимости от тяжести заболевания.

Людям с муковисцидозом следует избегать слишком близких отношений с другими больными. Это потому, что у каждого человека в легких разные бактерии. Бактерии, которые не вредны для одного человека с муковисцидозом, могут быть довольно опасны для другого.

Другие важные факты о муковисцидозе:

  • Диагностическая оценка и лечение должны начинаться сразу после постановки диагноза.
  • 2014 год был первым годом, когда в Реестр пациентов с муковисцидозом вошло больше людей старше 18 лет, чем младше.
  • 28 процентов взрослых сообщают о тревоге или депрессии.
  • 35 процентов взрослых страдают диабетом, связанным с муковисцидозом.
  • Каждому шестому человеку старше 40 лет была сделана трансплантация легкого.
  • От 97 до 98 процентов мужчин с муковисцидозом бесплодны, но у 90 процентов выработка спермы является нормальной. У них могут быть биологические дети с вспомогательными репродуктивными технологиями.

До недавнего времени большинство людей с муковисцидозом так и не дожили до взрослого возраста. В 1962 году прогнозируемая средняя выживаемость составляла около 10 лет.

Благодаря современной медицинской помощи с болезнью можно справиться гораздо дольше. Теперь люди с муковисцидозом доживают до 40, 50 и старше.

Внешний вид человека зависит от тяжести симптомов и эффективности лечения. Факторы образа жизни и окружающей среды могут играть роль в прогрессировании заболевания.

Продолжайте читать: Муковисцидоз »

Муковисцидоз заразен?

Муковисцидоз — наследственное генетическое заболевание. Это не заразно. Чтобы заболеть этим заболеванием, вы должны унаследовать дефектный ген муковисцидоза от обоих родителей.

Заболевание приводит к тому, что слизь в вашем теле становится густой и липкой и накапливается в ваших органах. Это может повлиять на работу ваших легких, поджелудочной железы, репродуктивной системы и других органов, а также потовых желез.

Муковисцидоз — хроническое прогрессирующее заболевание, опасное для жизни. Это вызвано мутацией седьмой хромосомы. Эта мутация приводит к аномалиям или отсутствию определенного белка. Он известен как трансмембранный регулятор кистозного фиброза.

Муковисцидоз не заразен. С этим нужно родиться. И вы рискуете заболеть кистозным фиброзом, только если оба ваших родителя несут дефектный ген.

Возможен ген-носитель муковисцидоза, но не само заболевание.В США более 10 миллионов человек являются носителями дефектного гена, но многие не знают, что они носители.

По данным Фонда муковисцидоза, если у двух человек, являющихся носителями гена, будет ребенок, прогноз будет следующим:

  • 25-процентная вероятность, что у ребенка будет муковисцидоз
  • 50-процентная вероятность, что ребенок будет носителем ген
  • 25-процентная вероятность того, что у ребенка не будет муковисцидоза или гена-носителя

Муковисцидоз встречается у мужчин и женщин всех рас и национальностей.Это наиболее распространено среди белых людей и наименее распространено среди чернокожих и американцев азиатского происхождения. По данным клиники Кливленда, частота случаев муковисцидоза у детей в США составляет:

  • 1 на 3500 белых детей
  • 1 на 17 000 чернокожих детей
  • 1 на 31 000 детей азиатского происхождения

Узнать больше о носителях муковисцидоза »

Симптомы муковисцидоза могут различаться от человека к человеку. Они тоже приходят и уходят.Симптомы могут быть связаны с серьезностью вашего состояния, а также с возрастом вашего диагноза.

Симптомы муковисцидоза включают:

  • Проблемы с дыхательной системой, такие как:
    • кашель
    • свистящее дыхание
    • одышка
    • неспособность выполнять физические упражнения
    • частые инфекции легких
    • заложенный нос с воспаленными носовыми ходами
    • проблемы с пищеварительной системой, в том числе:
      • жирный или зловонный стул
      • неспособность набрать вес или вырасти
      • кишечная непроходимость
      • запор
      • бесплодие, особенно у мужчин
      • пот более соленый, чем обычно
      • покалывание в ногах и пальцев ног
      • остеопороз и диабет у взрослых

Поскольку симптомы различаются, вы не можете идентифицировать кистозный фиброз как причину.Немедленно обсудите свои симптомы со своим врачом, чтобы определить, следует ли вам проходить тестирование на муковисцидоз.

Узнайте больше о распространенном осложнении кистозного фиброза »

Муковисцидоз чаще всего диагностируется у новорожденных и младенцев. В настоящее время скрининг на муковисцидоз новорожденных требуется во всех штатах США. Раннее обследование и диагностика могут улучшить ваш прогноз. Тем не менее, некоторые люди никогда не проходили тестирование на муковисцидоз. Это может привести к постановке диагноза как у ребенка, подростка или взрослого.

Для диагностики муковисцидоза ваш врач проведет ряд тестов, которые могут включать:

  • скрининг на высокий уровень иммунореактивного химического вещества трипсиногена, который поступает из поджелудочной железы
  • анализы пота
  • анализы крови, исследующие вашу ДНК
  • Рентген грудной клетки или носовых пазух
  • Функциональные тесты легких
  • Посев мокроты для выявления определенных бактерий в слюне

Подробнее: Муковисцидоз в цифрах »

В зависимости от тяжести вашего состояния , возможны обострения муковисцидоза.Обычно они поражают легкие. Обострения — это когда симптомы ухудшаются. По мере прогрессирования болезни симптомы могут стать более серьезными.

Чтобы помочь справиться с обострениями и предотвратить ухудшение симптомов, вы должны соблюдать строгий план лечения муковисцидоза. Поговорите со своим врачом, чтобы выбрать лучшее лечение для вас.

Хотя болезнь неизлечима, некоторые изменения в образе жизни могут помочь сдержать симптомы и улучшить качество вашей жизни. Эффективные способы управления симптомами муковисцидоза могут включать:

  • очистку дыхательных путей
  • использование определенных ингаляционных препаратов
  • прием добавок поджелудочной железы
  • посещение физиотерапии
  • правильное питание
  • упражнения

Подробнее: Лечение муковисцидоза »

Муковисцидоз — это генетическое заболевание, поэтому оно не заразно.В настоящее время от него нет лекарства. Это может вызвать множество симптомов, которые, вероятно, со временем ухудшатся.

Однако за последние несколько десятилетий исследования и методы лечения муковисцидоза значительно улучшились. Сегодня люди с муковисцидозом могут дожить до 30 лет и старше. Фонд кистозного фиброза утверждает, что более половины людей с муковисцидозом имеют возраст 18 лет и старше.

Дополнительные исследования кистозного фиброза должны помочь исследователям найти лучшие и более эффективные методы лечения этого серьезного состояния.А пока поработайте со своим врачом над планом лечения, который может улучшить вашу повседневную жизнь.

Тестирование носителя при кистозном фиброзе

Узнайте о муковисцидозе, генетическом заболевании, поражающем легкие, поджелудочную железу и другие органы, а также о том, как лечить это хроническое заболевание и жить с ним.

CF — редкое генетическое заболевание, обнаруживаемое примерно у 30 000 человек в США.S. Если у вас есть CF или вы собираетесь пройти тестирование на него, знание роли генетики в CF может помочь вам принять обоснованные решения относительно вашего медицинского обслуживания.

Если вам или вашему ребенку только что поставили диагноз муковисцидоза или ваш врач рекомендовал пройти тестирование на МВ, у вас может возникнуть много вопросов.

Диагностика CF — это многоэтапный процесс.Полная диагностическая оценка должна включать скрининг новорожденных, тест на содержание хлоридов пота, генетический тест или тест на носительство, а также клиническую оценку в центре обслуживания, аккредитованном CF Foundation.

Кистозный фиброз — что вам нужно знать

  1. Примечания по уходу
  2. Кистозный фиброз

Этот материал нельзя использовать в коммерческих целях, в больницах или медицинских учреждениях.Несоблюдение может повлечь судебный иск.

ЧТО НУЖНО ЗНАТЬ:

Что такое муковисцидоз?

Муковисцидоз (МВ) — это пожизненное заболевание, поражающее легкие, пищеварительную систему и другие органы. Слизь, слезы, пот и слюна становятся настолько густыми и липкими, что закупоривают легкие и пищеварительную систему. CF обычно вызывает проблемы с дыханием, а также с расщеплением и поглощением пищи. Муковисцидоз — это генетическое заболевание. Если у ваших родителей или близких родственников есть МВ, риск того, что он у вас, выше.

Каковы признаки и симптомы МВ?

У вас могут быть частые респираторные инфекции, такие как синусит, бронхит или пневмония. У вас также может быть любое из следующего:

  • Частый кашель, хрипы и одышка
  • Сотрясение пальцев рук или ног (становится большим, тупым и округлым)
  • Слабость и утомляемость
  • Боль в животе

Как диагностируется МВ?

Ваш лечащий врач спросит, есть ли у кого-нибудь в вашей семье CF.Он также спросит о ваших симптомах. Он может порекомендовать генетическую консультацию, чтобы узнать, почему у вас МВ. Если вы планируете родить ребенка, генетическое консультирование может показать, подвержен ли ваш ребенок риску заболевания МВ. Вам может понадобиться любой из следующих тестов:

  • Тест на содержание хлоридов в поте показывает количество хлоридов в поте. Количество хлоридов будет высоким, если у вас CF.
  • Анализы крови можно использовать для обнаружения признаков инфекции и проверки функции почек. Они также могут показать ген, вызвавший ваш CF.
  • Рентгеновский снимок покажет воспаление и увеличение легких. Он также покажет забитые дыхательные пути и любые скопления жидкости.
  • Бронхоскопия — это процедура, позволяющая заглянуть в легкие на предмет повреждений. Бронхоскоп (тонкая трубка с подсветкой) вводится в рот и перемещается по горлу к легким. Ткани и жидкость могут быть собраны из ваших дыхательных путей или легких для тестирования.

Как лечится МВ?

От CF нет лекарства.Лечение может помочь предотвратить респираторные или кишечные инфекции. Это также может помочь вам усвоить питательные вещества.

  • Лекарства:
    • Антибиотики помогают бороться с инфекцией, вызванной бактериями, или предотвращать ее.
    • Лекарство, разжижающее слизь, вдыхают, чтобы разжижить легочную слизь, чтобы ее было легче откашлять.
    • НПВП помогают уменьшить отек и боль. Это лекарство можно купить по назначению врача или без него.НПВП могут вызывать желудочное кровотечение или проблемы с почками у некоторых людей. Если вы принимаете лекарство, разжижающее кровь, всегда спросите своего врача, безопасны ли вам НПВП. Всегда читайте этикетку лекарства и следуйте инструкциям перед использованием этого лекарства.
    • Стероидное лекарство помогает уменьшить воспаление.
    • Бронходилататоры помогают открыть дыхательные пути в легких и облегчают дыхание.
    • Ферменты поджелудочной железы помогают пищеварительной системе расщеплять пищу и правильно усваивать питательные вещества.
  • Дополнительный кислород может потребоваться, если уровень кислорода в крови ниже, чем должен быть. Вы можете получить кислород через маску, надетую на нос и рот, или через маленькие трубки, вставленные в ноздри.
  • Хирургия может потребоваться, если у вас серьезно повреждены органы, например печень или легкие. Обратитесь к своему врачу за дополнительной информацией об операции.

Как мне легче дышать?

  • Методы очищения дыхательных путей — это упражнения, которые помогают удалить слизь, чтобы вам было легче дышать.Ваш лечащий врач покажет вам, как выполнять упражнения. Эти упражнения можно использовать вместе с тренажерами или устройствами, чтобы уменьшить ваши симптомы и риск заражения.
  • Отдыхайте или спите с приподнятой головой , чтобы дыхательные пути оставались открытыми. Используйте подушки или клинья из пенопласта, чтобы приподнять голову.
  • Используйте увлажнитель с прохладным туманом , чтобы повысить влажность воздуха в доме. Это может облегчить вам дыхание и отхаркивание слизи.
  • Не курите. Если вы курите, никогда не поздно бросить. Дым может усилить кашель или дыхание. Обратитесь к своему врачу за информацией, если вам нужна помощь в отказе от курения.

Что мне делать, чтобы оставаться здоровым?

  • Делайте прививку от гриппа каждый год. Это поможет предотвратить заражение вирусом гриппа. Избегайте людей, болеющих простудой или гриппом.
  • Предотвратить распространение микробов. Прикрывайте рот, когда кашляете. Кашляйте в платок или в рукав рубашки, чтобы не распространять микробы через руки.Часто мойте руки. Используйте мыло и воду. Мойте руки после посещения туалета, смены детских подгузников или чихания. Мойтесь перед приготовлением или приемом пищи.
  • Ешьте разнообразную здоровую пищу. Здоровая пища включает фрукты, овощи, цельнозерновой хлеб, нежирные молочные продукты, бобы, нежирное мясо и рыбу. Возможно, вам придется есть продукты, содержащие дополнительные калории, жир, витамины или кальций. Спросите своего врача, нужно ли вам соблюдать особую диету.
  • Выполнение упражнений в соответствии с указаниями. Спросите своего лечащего врача о наиболее подходящем для вас плане упражнений. Физические нагрузки могут помочь ослабить секрецию в дыхательных путях и легких, а также облегчить дыхание.

Когда мне следует связаться с поставщиком медицинских услуг?

  • У вас жар.
  • У вас озноб, вы чувствуете слабость или болезненность.
  • У вас проблемы со сном.
  • Вы меньше мочитесь, у вас сухость во рту, потрескавшиеся губы или головокружение.
  • У вас есть вопросы или опасения по поводу вашего состояния или ухода.

Когда мне следует немедленно обратиться за медицинской помощью или позвонить по номеру 911?

  • Вы кашляете кровью.
  • У вас боль в груди или затрудненное дыхание.
  • Ваши губы или ногти становятся синими или белыми.
  • У вас сильная боль в животе.

Соглашение об уходе

У вас есть право помочь спланировать свое лечение. Узнайте о своем состоянии здоровья и о том, как его можно лечить. Обсудите варианты лечения со своими поставщиками медицинских услуг, чтобы решить, какое лечение вы хотите получать.Вы всегда имеете право отказаться от лечения. Вышеуказанная информация носит исключительно учебный характер. Он не предназначен для использования в качестве медицинского совета по поводу индивидуальных состояний или лечения. Поговорите со своим врачом, медсестрой или фармацевтом перед тем, как следовать любому лечебному режиму, чтобы узнать, безопасно ли оно для вас и эффективно.

© Copyright IBM Corporation 2020 Информация предназначена только для использования Конечным пользователем и не может быть продана, распространена или иным образом использована в коммерческих целях. Все иллюстрации и изображения, включенные в CareNotes®, являются собственностью A.D.A.M., Inc. или IBM Watson Health

Дополнительная информация

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, отображаемая на этой странице, применима к вашим личным обстоятельствам.

Заявление об отказе от ответственности за медицинское обслуживание

Подробнее о муковисцидозе

Сопутствующие препараты
IBM Watson Micromedex
Симптомы и лечение
Mayo Clinic Reference
.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *